【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及生物制药和生物工程领域的蛋白层析分离，更具体的说，涉及一种基于数字孪生技术的生物产品层析过程的控制方法、系统、装置以及用于生物产品层析过程的数字孪生系统。
技术介绍
1、抗体药物是最重要的蛋白类药物，具有靶向性好，疗效高，毒副作用小等特点。近年来，随着上游细胞表达量的增长和生产规模的扩大，下游分离过程的经济性和稳健性越来越受到关注。传统的抗体下游分离过程为蛋白a亲和捕获的粗纯分离和两步层析的精制分离。
2、两步精制层析根据分离原理不同，分为阳离子层析、阴离子层析、疏水作用层析和混合模式层析，具体精制层析组合根据抗体料液所含杂质情况进行优化设计。
3、抗体蛋白精制过程需要对如聚体、碎片、电荷异质体、宿主细胞蛋白、dna等含量相对较少的杂质进行分离纯化，从而对过程的稳健性和精确性要求极高。
4、针对于生物样品在上游培养过程的不确定性，其料液一般具有一定的浓度波动和杂质含量的波动，此时会给下游分离过程带来一定的挑战。
5、以阳离子层析为例，该层析步骤一般以不同蛋白所带的电荷差别来进行目标蛋白和杂质的分离，蛋白的电荷差别体现在梯度或等度洗脱过程中，不同蛋白的保留时间不同，通过收集目标蛋白保留时间内的洗脱液可以达到对目标蛋白纯化的目的。
6、一般来说，当上游产生的料液浓度波动和杂质含量波动较小时，可以采取固定保留时间收集的方式，但是当波动较大时，目标蛋白和杂质的保留时间变化较大，若仍然用固定收集，会导致损失一定的收率和纯度。
7、此时，为了应对上游培养过
8、第一种方法是采用固定紫外吸收值的方式进行收集起点和终点的判断，即通过自动化层析仪上对洗脱蛋白的实时紫外吸收值进行监测，当达到指定收集紫外吸收值时开始或结束收集，从而在一定程度上应对上游过程的波动所导致的蛋白保留时间和峰型的偏移，该种方法最为简单也最为常用，但最终产品质量无法得到精确控制。
9、第二种方法是采用分袋收集的方法，在洗脱全程进行分袋收集，并对每袋样品进行高效液相色谱的检测，得到精确的质量数据确定洗脱峰型中各种物质的峰型分布，并结合纯度收率目标得到收集区间，根据收集区间确定合样方案后对每袋样品进行合样。虽然该方法可以很好的应对上游过程的波动，且对纯度和收率控制准确，但是在实际应用中存在工艺复杂、生产成本高、检测时间长等缺点。比如需要使用一次性储液袋较多，增加了生产成本，且需要检测时间较长，一般为1天左右，后续生产步骤需要等待检测结果反馈才能进行，大大延长了生产时间，降低了产能。
10、第三种方法使用基于实时检测和统计模型(statistic model)的技术，例如，rathore等人的文献(biotechnology and bioengineering,2008,100:306-316)将洗脱过程的实时在线检测数据输入至拟合好的统计模型(statistic model)中，通过统计模型计算收集区间，控制收集。例如，brestrich等人的文献(biotechnology andbioengineering,2015,112(7):1406-1416)通过已建立的pls模型对洗脱峰型进行拆峰，计算收集区间进行收集。以上两种方法虽然能减少一定的检测时间和分袋成本，但是由于统计模型存在一定的局限性，如前期需要大量数据对模型进行拟合训练，且在使用过程中需要实验数据的实时反馈，对检测和计算速度的要求较高。同时，由于统计模型的外延性较差，只能处理相对简单的系统，且每次更换系统均需要大量实验数据更新模型，实际应用较为困难。
11、数字孪生是实体对象的虚拟模型。这种虚拟模型可以和真实的世界进行实时的数据交互，进行过程模拟、虚拟实验、实时控制、提醒维护等工作，从而指导实际过程。
12、目前数字孪生技术在航空航天、智能制造、城市管理中存在广泛应用，例如中国专利技术专利cn110399642a公开了一种针对生产流水线的数字孪生体及其构建方法和应用，中国专利技术专利cn111230887a公开了一种基于数字孪生技术的工业涂胶机器人运行状态监测方法。但是，数字孪生技术在生物制药领域的应用并不多。
13、现有技术中数字孪生技术在生物制药领域的应用仅限于上游发酵过程，数字孪生暂未成熟应用到生物药物的下游分离层析纯化过程，这主要是因为下游分离层析纯化过程步骤多，参数多，导致数据采集困难，计算成本高，控制难度大。
技术实现思路
1、本专利技术的目的是提供一种基于数字孪生技术的生物产品层析过程的控制方法、系统、装置以及用于生物产品层析过程的数字孪生系统，解决现有技术的生物样品分离纯化控制难度大的问题。
2、本专利技术的又一个目的是提供一种基于数字孪生技术的生物产品层析过程控制方法、系统、装置以及用于生物产品层析过程的数字孪生系统，解决现有技术的生物样品分离纯化控制精度低的问题。
3、为了实现上述目的，本专利技术提供了一种基于数字孪生技术的生物产品层析过程的控制方法，包括：
4、采集物理层析设备运行过程的实时数据和/或生物产品性质数据；
5、通过预先建立的、与物理层析设备双向映射的虚拟实体，根据实时数据模拟预测物理层析设备运行过程，确定层析过程的行为策略并生成行为策略指令；
6、物理层析设备根据所接收的行为策略指令，完成相应的运行过程。
7、在一实施例中，所述虚拟实体，通过与物理层析设备建立的双向映射，根据物理层析设备的运行数据和/或生物产品性质数据建立模型，模拟物理层析设备运行过程，对物理层析设备的运行过程进行仿真分析和优化。
8、在一实施例中，所述虚拟实体建立步骤为：
9、根据物理层析设备的实时和/或历史运行数据以及生物产品性质数据，定义层析过程的模型动态参数，建立模型。
10、在一实施例中，所述虚拟实体建立步骤，包括：
11、根据至少两组生物产品层析过程的物理层析设备运行过程的实时和/或历史运行数据以及生物产品性质数据，结合预先设置的拟合目标，定义层析过程的模型动态参数，建立模型；更具体地，结合预先设置的拟合目标，拟合和计算各模型动态参数，建立模型；
12、在一实施例中，所述控制方法还包括：
13、基于生物产品层析过程的物理层析设备运行过程的实时数据以及生物产品性质数据，通过实时数据与模拟预测结果之间的评价，实时调整模型动态参数，优化所述模型。
14、在一实施例中，所述模型包含层析机理模型；
15、优选地，所述层析机理模型包括柱内机理模型和/或吸附机理模型；
16、其中，所述柱内机理模型，为蛋白在层析柱内的对流和扩散传质模型；
17、所述吸附机理模型，为蛋白在层析介质表面的吸附和解离模型。...
【技术保护点】
1.一种基于数字孪生技术的生物产品层析过程的控制方法，其特征在于，包括：
2.根据权利要求1所述的基于数字孪生技术的生物产品层析过程的控制方法，其特征在于，
3.根据权利要求1或2所述的基于数字孪生技术的生物产品层析过程的控制方法，其特征在于，
4.根据权利要求1-3任一项所述的基于数字孪生技术的生物产品层析过程的控制方法，其特征在于，所述虚拟实体建立步骤，包括：
5.根据权利要求1-4任一项所述的基于数字孪生技术的生物产品层析过程的控制方法，其特征在于，还包括：
6.根据权利要求1-5任一项所述的基于数字孪生技术的生物产品层析过程的控制方法，其特征在于，
7.根据权利要求6所述的基于数字孪生技术的生物产品层析过程的控制方法，其特征在于，
8.根据权利要求6所述的基于数字孪生技术的生物产品层析过程的控制方法，其特征在于，
9.根据权利要求1-8任一项所述的基于数字孪生技术的生物产品层析过程的控制方法，其特征在于，
10.根据权利要求1-9任一项所述的基于数字孪生技术的生物产
11.根据权利要求1-10任一项所述的基于数字孪生技术的生物产品层析过程的控制方法，其特征在于，所述行为策略包括层析过程的节点控制参数；
12.根据权利要求1-11任一项所述的基于数字孪生技术的生物产品层析过程的控制方法，其特征在于，所述生物产品包括抗体蛋白、酶和肽、融合蛋白、结构蛋白、调节蛋白、生长因子、激素和细胞因子、核酸分子、化合物、化合物-蛋白偶联物。
13.一种用于生物产品层析过程的数字孪生系统，其特征在于，包括：
14.根据权利要求13所述的用于生物产品层析过程的数字孪生系统，其特征在于，所述虚拟实体，包括，
15.根据权利要求13或14所述的用于生物产品层析过程的数字孪生系统，其特征在于，
16.根据权利要求13-15任一项所述的用于生物产品层析过程的数字孪生系统，其特征在于，与物理层析设备双向映射的模型包括层析机理模型；优选地，所述层析机理模型包括柱内机理模型和/或吸附机理模型。
17.根据权利要求13-16任一项所述的用于生物产品层析过程的数字孪生系统，其特征在于，所述多传感器数据采集模块包括高效液相色谱仪(HPLC)、多角度光散射传感器(MALS)、UV-VIS吸收传感器、荧光传感器、红外吸收传感器(IR)、衰减全反射-傅里叶变换红外光谱传感器(ATR-FTIR)、折射率(RI)传感器、pH传感器、温度传感器、电导率传感器、压力传感器、小角度X射线散射(SAXS)传感器和氧化还原传感器或者其组合。
18.根据权利要求13-17任一项所述的用于生物产品层析过程的数字孪生系统，其特征在于，所述实时数据包括上样时间、收集时间、收集体积、梯度起始点、梯度终点以及洗脱体积、上样量、电导率、UV吸光值、以及洗脱峰型变化；
19.一种基于数字孪生技术的生物产品层析过程的控制系统，其特征在于，包括，
20.根据权利要求19所述的基于数字孪生技术的生物产品层析过程的控制系统，其特征在于，层析设备与服务器之间进行数据交互；
21.一种基于数字孪生技术的生物产品层析过程的控制装置，其特征在于，包括
...【技术特征摘要】
1.一种基于数字孪生技术的生物产品层析过程的控制方法，其特征在于，包括：
2.根据权利要求1所述的基于数字孪生技术的生物产品层析过程的控制方法，其特征在于，
3.根据权利要求1或2所述的基于数字孪生技术的生物产品层析过程的控制方法，其特征在于，
4.根据权利要求1-3任一项所述的基于数字孪生技术的生物产品层析过程的控制方法，其特征在于，所述虚拟实体建立步骤，包括：
5.根据权利要求1-4任一项所述的基于数字孪生技术的生物产品层析过程的控制方法，其特征在于，还包括：
6.根据权利要求1-5任一项所述的基于数字孪生技术的生物产品层析过程的控制方法，其特征在于，
7.根据权利要求6所述的基于数字孪生技术的生物产品层析过程的控制方法，其特征在于，
8.根据权利要求6所述的基于数字孪生技术的生物产品层析过程的控制方法，其特征在于，
9.根据权利要求1-8任一项所述的基于数字孪生技术的生物产品层析过程的控制方法，其特征在于，
10.根据权利要求1-9任一项所述的基于数字孪生技术的生物产品层析过程的控制方法，其特征在于，
11.根据权利要求1-10任一项所述的基于数字孪生技术的生物产品层析过程的控制方法，其特征在于，所述行为策略包括层析过程的节点控制参数；
12.根据权利要求1-11任一项所述的基于数字孪生技术的生物产品层析过程的控制方法，其特征在于，所述生物产品包括抗体蛋白、酶和肽、融合蛋白、结构蛋白、调节蛋白、生长因子、激素和细胞因子、核酸分子、化合物、化合物-蛋白偶联物。
13.一种用于...
【专利技术属性】
技术研发人员：史策，陈然，陈绪军，钟雪兆，张继锋，
申请(专利权)人：上海复宏汉霖生物技术股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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