【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
0、背景
1、通过吸入递送到肺中的抗体(包括fc缀合的抗体)被从肺中快速清除是公认的。例如，通过吸入给予的fc缀合的蛋白通常在血清中具有在10-20小时范围内的tmax (即达到cmax的时间)，并且因此在肺中具有快得多的清除(数小时或数分钟的量级)。bitonti和durmont，“pulmonary administration of therapeutic proteins using animmunoglobulin transport pathway,” advanced drug delivery reviews，第58卷，第9-10期，31 october 2006，第1106-1118页。事实上，长期以来一直认为吸入药物的治疗功效受到其在肺中的快速清除的限制。递送至肺的小溶质迅速扩散穿过肺上皮并在几分钟内渗透血流。肽也被快速转运至体循环，但在局部被显著代谢。如loira-pastoriza等人(“delivery strategies for sustained drug release in the lungs,” advanced drugdelivery reviews, 第75卷, 30 august 2014, 第81-91页)所总结的：“虽然大分子可以在几个小时内被吸收到体循环中，但它们可以被肺泡巨噬细胞快速吸收，它们可以被黏膜纤毛自动扶梯(mucociliary escalator)去除，并且它们也可以被局部代谢。例如，重组人类脱氧核糖核酸酶i是37 kda糖蛋白，其裂解囊性
2、因此，提供可以以临床显著水平(clinically significant levels)在肺内保持延长的时间段而不被清除的组合物，并且特别是mab组合物将是有益的。这样的组合物和方法可以提供许多临床和依从性益处。
3、本公开内容的概述
4、本专利技术涉及治疗性吸入抗体及递送这些治疗性抗体以甚至在单剂量后维持上呼吸道(urt)和下呼吸道(lrt)内以及血液中的浓度的方法。令人惊讶地，本文描述的组合物和方法可以提供治疗相关水平(therapeutically-relevant levels)的吸入igg抗体，该吸入igg抗体通过吸入以每天一次或更少频率(例如，每天一次与每五天一次之间)递送的单剂量递送。这些方法可以导致urt和lrt两者中的浓度大于具有临床相关性的最小阈值浓度。
5、治疗性mab在urt和lrt中的持久性表现为是本文描述的治疗性抗体(包括例如regdanvimab)共有的igg骨架的核心fc区相互作用的结果，而与单独mab的靶特异性(可变区)无关。这可能是因为fc区与黏液和驱动mab从肺中清除的其他组分相互作用。本文描述的作用与其中igg fc区以调节黏蛋白相互作用的方式糖基化的mab的组合物特别相关。例如，这些组合物可以包括用g0糖基化进行糖基化的fc区，例如，所述g0糖基化包含manα1-6(manα1-5)manβ1-4glcnacβ1-4glcnacβ1的二分支核心聚糖结构，在每个分支上具有增强重组抗体在黏液中的捕获效力的末端n-乙酰葡糖胺。
6、例如，本文描述了治疗患有呼吸道病症或处于患有呼吸道病症的风险中的受试者的方法，所述方法包括在给药方案中通过吸入向受试者施用包含结合呼吸道病毒的治疗性抗体的制剂，所述给药方案包括每天一次或每天两次的给药周期。
7、因此，本文描述了治疗患有呼吸道病症或处于患有呼吸道病症的风险中的受试者的方法，所述方法包括通过吸入向所述受试者施用包含治疗性人类igg单克隆抗体(mab)的制剂，所述治疗性人类igg单克隆抗体(mab)包括抗体群体，在所述抗体群体中至少40%用g0糖基化模式糖基化，所述g0糖基化模式包含manα1-6(manα1-3)manβ1-4glcnacβ1-4glcnacβ1的二分支核心聚糖结构，其中施用包括以0.02 μmol或更多的剂量施用所述治疗性人类mab不超过每天两次，以在给药之后实现所述治疗性人类mab在上呼吸道(urt)中大于20ng/ml的浓度和在下呼吸道(lrt)中大于100 ng/ml的浓度持续12小时或更长时间。
8、在一些实例中，治疗患有呼吸道病症或处于患有呼吸道病症的风险中的受试者的方法可以包括：在通过吸入向所述受试者施用治疗性人类igg单克隆抗体(mab)的剂量在给药之后在所述受试者的上呼吸道(urt)中维持大于20 ng/ml的结合呼吸道病毒的治疗性人类igg单克隆抗体(mab)的浓度和在所述受试者的下呼吸道(lrt)中维持大于100 ng/ml的浓度持续超过12小时，所述治疗性人类igg单克隆抗体(mab)包括抗体群体，在所述抗体群体中至少40%用g0糖基化模式糖基化，所述g0糖基化模式包含manα1-6(manα1-3)manβ1-4glcnacβ1-4glcnacβ1的二分支核心聚糖结构，其中施用所述剂量包括施用0.02 μmol或更多的治疗性人类mab不超过每天两次。
9、在任何这些实例中，施用可以包括施用剂量不超过每天一次。
10、在一些实例中，治疗性抗体可以包含至少45%的g0糖基化模式(例如，至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%等)。
11、在一些实例中，治疗性抗体包含与seq id no: 1的序列(例如人类igg1)至少x%(例如80%、85%、90%、95%)同源的fc序列。例如，治疗性抗体包含与seq id no: 1的序列至少85%同源的fc序列，包括保守肽取代。
12、治疗性抗体可以是regdanvimab。给药方案可以包括在两天至七天的时间段内每天两次的给药周期。给药方案可以包括每隔一天、每隔两天或每隔三天的给药周期。给药方案可以包括施用至少10 mg的剂量的治疗性mab。给药方案可以包括施用约10 mg与100 mg之间的剂量的治疗性mab。在一些实例中，施用包括在多天内维持治疗性mab从lrt释放到血液中。施用可以包括在至少两天内维持mab释放到肺和血液中。
13、制剂还可以包含药学上可接受的稀释剂、赋形剂和/或载体。在一些实例中，制剂还包含以下中的一种或更多种：柠檬酸盐、精氨酸、甘露醇、山梨醇、海藻糖。
14、治疗性抗体制剂可以经由雾化器(诸如振动网式雾化器)向受试者施用。在一些实例中，治疗性抗体制剂经由吸入或经由本文档来自技高网...
【技术保护点】
1. 一种治疗患有呼吸道病症或处于患有呼吸道病症的风险中的受试者的方法，所述方法包括通过吸入向所述受试者施用包含治疗性人类IgG单克隆抗体(mAb)的制剂，所述治疗性人类IgG单克隆抗体(mAb)包括抗体群体，在所述抗体群体中至少40%用G0糖基化模式糖基化，所述G0糖基化模式包含Manα1-6(Manα1-3)Manβ1-4GlcNAcβ1-4GlcNAcβ1的二分支核心聚糖结构，其中施用包括以0.02 μmol或更多的剂量施用所述治疗性人类mAb不超过每天两次，以在给药之后实现所述治疗性人类mAb在上呼吸道(URT)中大于20 ng/mL的浓度和在下呼吸道(LRT)中大于100 ng/mL的浓度持续12小时或更长时间。
2. 一种治疗患有呼吸道病症或处于患有呼吸道病症的风险中的受试者的方法，所述方法包括在通过吸入向所述受试者施用治疗性人类IgG单克隆抗体(mAb)的剂量在给药之后在所述受试者的上呼吸道(URT)中维持大于20 ng/ml的结合呼吸道病毒的治疗性人类IgG单克隆抗体(mAb)的浓度和在所述受试者的下呼吸道(LRT)中维持大于100 ng/ml的浓度持
3.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中施用包括施用所述剂量不超过每天一次。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述治疗性抗体包含至少50%的所述G0糖基化模式。
5. 根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其中所述治疗性抗体包含与SEQ ID NO: 1的序列(例如人类IgG1)至少X% (例如80%、85%、90%、95%)同源的Fc序列。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其中所述受试者是成人。
7.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其中所述治疗性抗体包括regdanvimab。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的方法，其中给药方案包括在两天至七天的时间段内每天两次的给药周期。
9.根据权利要求1-7中任一项所述的方法，其中给药方案包括每隔一天、每隔两天或每隔三天的给药周期。
10. 根据权利要求1-9中任一项所述的方法，其中给药方案包括施用至少10 mg的剂量的所述治疗性mAb。
11. 根据权利要求1-11中任一项所述的方法，其中给药方案包括施用约10 mg与100mg之间的剂量的所述治疗性mAb。
12.根据权利要求1-11中任一项所述的方法，其中施用包括在多天内维持所述治疗性mAb从所述LRT释放到血液中。
13.根据权利要求1-11中任一项所述的方法，其中施用包括在至少两天内维持所述mAb释放到肺和血液中。
14.根据权利要求1-13中任一项所述的方法，其中所述制剂还包含药学上可接受的稀释剂、赋形剂和/或载体。
15.根据权利要求1-14中任一项所述的方法，其中所述制剂还包含以下中的一种或更多种：柠檬酸盐、精氨酸、甘露醇、山梨醇、海藻糖。
16.根据权利要求1-15中任一项所述的方法，其中所述治疗性抗体制剂经由雾化器向所述受试者施用。
17.根据权利要求1-15中任一项所述的方法，其中所述治疗性抗体制剂经由振动网式雾化器向所述受试者施用。
18.根据权利要求1-15中任一项所述的方法，其中所述治疗性抗体制剂经由吸入或经由直接滴注到上气道中施用。
19.根据权利要求1-15中任一项所述的方法，其中所述治疗性抗体制剂由所述受试者自我施用。
20.根据权利要求1-19中任一项所述的方法，其中所述呼吸道病症包括下气道病症。
21.根据权利要求1-19中任一项所述的方法，其中所述呼吸道病症包括上气道病症。
22.根据权利要求1-19中任一项所述的方法，其中所述呼吸道病症包括炎性病症。
23.根据权利要求1-19中任一项所述的方法，其中呼吸道病毒包括冠状病毒。
24. 根据权利要求1-19中任一项所述的方法，其中呼吸道病毒包括严重急性呼吸综合征冠状病毒2 (SARS-CoV-2)。
25.根据权利要求1-19中任一项所述的方法，其中呼吸道病毒包括呼吸道合胞病毒(RSV)。
26.根据权利要求1-19中任一项所述的...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1. 一种治疗患有呼吸道病症或处于患有呼吸道病症的风险中的受试者的方法，所述方法包括通过吸入向所述受试者施用包含治疗性人类igg单克隆抗体(mab)的制剂，所述治疗性人类igg单克隆抗体(mab)包括抗体群体，在所述抗体群体中至少40%用g0糖基化模式糖基化，所述g0糖基化模式包含manα1-6(manα1-3)manβ1-4glcnacβ1-4glcnacβ1的二分支核心聚糖结构，其中施用包括以0.02 μmol或更多的剂量施用所述治疗性人类mab不超过每天两次，以在给药之后实现所述治疗性人类mab在上呼吸道(urt)中大于20 ng/ml的浓度和在下呼吸道(lrt)中大于100 ng/ml的浓度持续12小时或更长时间。
2. 一种治疗患有呼吸道病症或处于患有呼吸道病症的风险中的受试者的方法，所述方法包括在通过吸入向所述受试者施用治疗性人类igg单克隆抗体(mab)的剂量在给药之后在所述受试者的上呼吸道(urt)中维持大于20 ng/ml的结合呼吸道病毒的治疗性人类igg单克隆抗体(mab)的浓度和在所述受试者的下呼吸道(lrt)中维持大于100 ng/ml的浓度持续超过12小时，所述治疗性人类igg单克隆抗体(mab)包括抗体群体，在所述抗体群体中至少40%用g0糖基化模式糖基化，所述g0糖基化模式包含manα1-6(manα1-3)manβ1-4glcnacβ1-4glcnacβ1的二分支核心聚糖结构，其中施用所述剂量包括施用0.02 μmol或更多的所述治疗性人类mab不超过每天两次。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中施用包括施用所述剂量不超过每天一次。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述治疗性抗体包含至少50%的所述g0糖基化模式。
5. 根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其中所述治疗性抗体包含与seq id no: 1的序列(例如人类igg1)至少x% (例如80%、85%、90%、95%)同源的fc序列。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其中所述受试者是成人。
7.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其中所述治疗性抗体包括regdanvimab。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的方法，其中给药方案包括在两天至七天的时间段内每天两次的给药周期。
9.根据权利要求1-7中任一项所述的方法，其中给药方案包括每隔一天、每隔两天或每隔三天的给药周期。
10. 根据权利要求1-9中任一项所述的方法，其中给药方案包括施用至少10 mg的剂量的所述治疗性mab。
11. 根据权利要求1-11中任一项所述的方法，其中给药方案包括施用约10 mg与100mg之间的剂量的所述治疗性mab。
12.根据权利要求1-11中任一项所述的方法，其中施用包括在多天内维持所述治疗性mab从所述lrt释放到血液中。
13.根据权利要求1-11中任一项所述的方法，其中施用包括在至少两天内维持所述mab释放到肺和血液中。
14.根据权利要求1-13中任一项所述的方法，其中所述制剂还包含药学上可接受的稀释剂、赋形剂和/或载体。
15.根据权利要求1-14中任一项所述的方法，其中所述制剂还包含以下中的一种或更多种：柠檬酸盐、精氨酸、甘露醇、山梨醇、海藻糖。
16.根据权利要求1-15中任一项所述的方法，其中所述治疗性抗体制剂经由雾化器向所述受试者施用。
17.根据权利要求1-15中任一项所述的方法，其中所述治疗性抗体制剂经由振动网式雾化器向所述受试者施用。
18.根据权利要求1-15中任一项所述的方法，其中所述治疗性抗体制剂经由吸入或经由直接滴注到上气道中施用。
19.根据权利要求1-15中任...
【专利技术属性】
技术研发人员：塞缪尔·K·赖，托马斯·R·芒什，杰夫·T·哈钦斯，
申请(专利权)人：英哈隆生物制药公司，
类型：发明
国别省市：
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