水溶性差的活性物质的口服固溶体配方组成比例

本发明专利技术涉及一种具有改进的生物利用率的立即释放配方，包含水溶性差的生物活性物质的均匀和热稳定的固溶体，其特征在于，所述固溶体包含：ａ）活性物质，其量为配方总重量的１０～５０％，ｂ）非离子亲水性表面活性剂组分，该组分在１５℃～３０℃间为液态，其量为配方总重量的２０％～７０％，ｃ）药物学可接受的有机聚合物或聚合物混合物，该聚合物或聚合物混合物在６０℃以上为液态，在３０℃以下为固态，其量为配方总重量的５％～７０％，和ｄ）任选地包含崩解剂，其量为配方总重量的１％～１０％。本发明专利技术还涉及复配成上述形式的活性物质及制备所述配方的方法。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种用于水溶性差的活性物质的口服固溶体配方。更具体而言，本专利技术涉及一种溶解性差的活性物质的固溶体配方，其中活性物质的生物利用率大大提高。通常呈胶囊形式的固溶体配方在本领域中是已知的。EP 0001822描述了填充有液体赋形剂的硬胶囊形式的药物配方，所述液体赋形剂中含有活性物质并固化成固体组合物或触变胶体。US 4,795,643公开了一种活性物质延迟释放的固溶体配方。所述延迟释放是由于使用特定的聚合物，例如丙烯酸酯聚合物或醚化纤维素而引起的。多种活性物质在水中具有非常差的溶解性。当这些活性物质给药到体内时，它们经常由于在消化液中差的溶解性而具有差的生物利用率。为了解决这一问题，已开发了数种方法，例如微粉化、包容在环糊精中、使用惰性的水溶性载体、使用固体分散体(WO 00/00179)或活性物质的纳米晶体或无定型形式。上述方法对生物利用率的影响经常依赖于活性物质的性质。而且，迄今为止所开发的剂型经常有缺陷，例如差的热力学稳定性，临界的或困难的生产工艺，或差的批与批间的重复性。本专利技术的目的是提供一种用于溶解性差的活性物质的口服配方，与在常规配方形式中的所述活性物质相比，本专利技术配方可以显著提高活性物质的生物利用率。本专利技术的另一个目的是提供一种配方，它可以使用通常的配方程序和设备来制备，这样不需要大的投资。按照本专利技术，可以通过一种口服的立即释放的配方实现上述目的，所述配方具有改进的生物利用率，包含水溶性差的生物活性物质的均匀和热力学稳定的固溶体，其特征在于，所述固溶体包含a)活性物质，其量最高达配方总重量的50％，b)非离子亲水性表面活性剂组分，该组分在15℃～30℃间为液态，其量为配方总重量的20％～70％，c)药物学可接受的有机聚合物或聚合物混合物，该聚合物或聚合物混合物在60℃以上为液态，在30℃以下为固态，其量为配方总重量的5％～70％，和d)任选地包含崩解剂，其量为配方总重量的1％～10％。下面给出的定义有助于理解在本专利技术构架内所使用的某些术语。立即释放是指在90分钟内，从药剂中以溶解形式释放出至少75％的药物。热力学稳定是指在环境条件下储存长达5年的过程中，产品不会发生可能影响产品性能的显著的物理或化学变化。差的水溶性是指活性物质的水溶解度小于1/1000。这意味着该定义中包括了按照药典定义被分类为“非常微溶”、“实质上不溶”和“不溶”的物质(美国药典24/NF 19，第10页，2000年1月)。术语非离子亲水性表面活性剂是指那些两性物质，它们可溶于水(它们具有较高的HLB值)，具有表面活性，并且在水溶液中不会电离(H.Auterhoff，Worterbuch der Pharmazie，WissenschaflicheVerlagsgesellschaft GmbH，Stuttgart 1981，192页)。HLB值是指在0～20标尺上的值，该值基于表面活性剂分子的亲水和疏水部分的相对性质而被分配给每一表面活性剂。油溶性表面活性剂具有低的HLB值，而水溶性表面活性剂具有较高的HLB值。HLB值计算如下HLB＝20(1-M0/M)其中，M是所述分子的分子量，M0是所述分子的疏水部分的分子量。在所述配方中活性物质与非离子亲水性表面活性剂间的比例为1∶0.75～1∶5，优选为1∶1.5～1∶4，最优选为1∶3。非离子亲水性表面活性剂与药物学可接受的聚合物或聚合物混合物的比例为1∶4～1∶0.05，优选为1∶1.5～1∶0.1，最优选为约1∶0.75。所述非离子亲水性表面活性剂组分优选选自聚乙二醇脱水山梨醇脂肪酸酯(多乙氧基醚类，polysorbates)和非氢化的聚环氧乙烷蓖麻油衍生物，所述表面活性剂的亲水-亲油平衡(HLB)值为14～16。聚乙二醇多乙氧基醚类可由ICI Inc.商购得到，商标为Tween。对于本专利技术，Tween40，Tween60或Tween80是优选的。最优选的化合物是Tween80。非氢化的聚环氧乙烷蓖麻油衍生物可由BASF Corporation商购得到，商标为Cremophor。对于本专利技术，最优选的化合物是CremophorEL。在一个实施方案中，所述药物学可接受的有机聚合物或聚合物混合物主要由聚乙二醇(PEG)或聚乙二醇混合物组成。PEG是环氧乙烷的缩聚物，可从Union Carbide Corporation商购得到，商标为Carbowax。优选的PEG是分子量为1000～50000道尔顿的那些。更优选的是分子量为4000～10000道尔顿的PEG。最优选的PEG的分子量为约6000道尔顿。在本专利技术的另一个实施方案中，所述药物学可接受的有机聚合物或聚合物混合物主要由聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)或聚乙烯基吡咯烷酮的混合物组成，可由BASF商购得到，商标为Kollidon，分子量约为2500～3000000道尔顿。在本专利技术的又一个实施方案中，所述药物学可接受的有机聚合物或聚合物混合物主要由聚乙烯醇(PVA)或聚乙烯醇混合物组成，可由Shin-Etsu Chemical Co商购得到，商标为Poval，分子量约为30000～200000道尔顿。所述配方任选包含崩解剂，其量为配方总重量的1％～10％。通常不需要崩解剂，但是在某些情况下，为了在与溶解介质接触时增加所述配方因溶涨的溶解性和增加输送进入所述配方中的水，加入少量的这样一种试剂可能是有利的。崩解剂的一个实例是Primojel，可由Penwest Pharmaceuticals商购得到。其它可以使用的崩解剂是可由FMC商购得到的Ac-di-Sol，可由BASF商购得到的Kollidon CL，或可由ISP商购得到的Polyplasdone XL。上述配方的一种特别优选的剂型是硬胶囊，向该硬胶囊中装入均匀的熔体混合物，并使所述熔体混合物就地固化。另一种剂型组合物的制备方法是，将所述熔体混合物填充进软的弹性胶囊中，或形成模制片剂，例如将所述熔体混合物填充进片剂模具中或将部分固化的熔体混合物成型为片剂形状，类似地可以采用Knoll AG，Ludwigshafen，BRD的熔体挤出工艺来完成。对可按照本专利技术方法进行复配的活性物质实际上没有限制。如上面已经指出的那样，所述被复配的活性物质在水中的溶解性差，本专利技术提供了所述活性物质的溶解性能的改进，这样所述活性物质在人体消化道的基本上含水的体系中变得更易溶解。所述活性物质通常的用量为约0.1～50wt％，优选用量为1～50wt％，更优选用量为约10～50wt％。一类在水中溶解性差、并且本专利技术方法特别适用的活性物质是在EP 0733642中描述的具有如下通式的物质 其中R1选自可以被(C1-C6)烷氧基取代的(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，其中苯基可以被(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或卤素取代的苯基-(C1-C6)-烷基和苯氧基-(C1-C6)-烷基，和萘基-(C1-C6)-烷基，R2和R3独立地为氢或卤素，R4是形成生物不稳定酯的基团，M是金属离子，优选是二价金属离子，n是1，2或3。(C1-C4)烷基定义为含有1～4个碳原子的直链或支化烷基。(C1-C4)烷氧基定义为含有1～4个碳原子的直链或支化烷氧基。因本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种具有改进的生物利用率的口服立即释放配方，包含水溶性差的生物活性物质的均匀和热力学稳定的固溶体，其特征在于，所述固溶体包含：　　　　ａ）活性物质，其量最高达配方总重量的５０％，　　　　ｂ）非离子亲水性表面活性剂组分，该组分在１５℃～３０℃间为液态，其量为配方总重量的２０％～７０％，　　　　ｃ）药物学可接受的有机聚合物或聚合物混合物，该聚合物或聚合物混合物在６０℃以上为液态，在３０℃以下为固态，其量为配方总重量的５％～７０％，和　　　　ｄ）任选地包含崩解剂，其量为配方总重量的１％～１０％。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：HRM格里森，
申请(专利权)人：索尔瓦药物有限公司，
类型：发明
国别省市：NL[荷兰]