用于调节细胞增生的化合物制造技术

本发明专利技术公开了可以用于治疗各种细胞增生疾病的下述式（Ｉ）和（ＩＩＩ）化合物：式（Ｉ）、（ＩＩ），其中Ｒ＃＋［１］、Ｒ＃＋［２］和Ｒ＃＋［３］各自独立地选自Ｈ、ＯＨ、Ｃ＃－［１－６］烷基、Ｃ＃－［１－６］烷氧基、ＮＨ＃－［２］、ＮＨ－Ｃ＃－［１－６］烷基、Ｎ（Ｃ＃－［１－６］烷基）（Ｃ＃－［１－６］烷基）、ＳＨ、Ｓ－Ｃ＃－［１－６］烷基、ＮＯ＃－［２］、ＣＦ＃－［３］、ＯＣＦ＃－［３］和卤素；Ｒ＃＋［４］是未取代的Ａｒ或被１－４个取代基取代的Ａｒ，所述取代基独立地选自Ｃ＃－［１－６］烷基、Ｃ＃－［１－６］烷氧基和卤素；Ｘ选自（ＣＨ＃－［２］ＣＨ＃－［２］Ｏ）＃－［ｎ］和（ＣＨ＃－［２］）＃－［ｎ］，和ｎ＝１－４。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及用于治疗各种细胞增生疾病的化合物及其用途。
技术介绍
许多作为酪氨酸激酶抑制剂的小分子已被识别。例如，现已描述了某些作为酪氨酸激酶抑制剂的化合物，这些化合物能有效抑制细胞增生(参见例如，US 5,891,917、US 5,217,999、US 5,773,476、US 5,935,993、US5,656,655、US 5,677,329、US 5,789,427和WO 01/79158)。然而，仍需要选择性靶向一种或多种上述激酶的化合物，例如，相对于正常细胞增生，这些化合物能优先抑制癌性细胞增生。专利技术概述本专利技术提供了可用于调节异常细胞增生，例如，可用于抑制癌细胞增生的化合物，所述化合物优选对正常细胞增生无不利影响。因此，本专利技术包括式I化合物和其盐、溶剂化物和水合物 其中，R1、R2和R3各自独立地选自H、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、NH2、NH-C1-6烷基、N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、SH、S-C1-6烷基、NO2、CF3、OCF3和卤素；R4是未取代的Ar或被1-4个取代基取代的Ar，所述取代基独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基和卤素；X选自(CH2CH2O)n和(CH2)n，和n＝1-4。在某些实施方案中，X是(CH2)n。本专利技术还提供了式II化合物和其盐、溶剂化物和水合物 其中，R1、R2和R3各自独立地选自H、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、NH2、NH-C1-6烷基、N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、SH、S-C1-6烷基、NO2、CF3、OCF3和卤素；R4是C1-6烷基；和n＝1-4。另外，本专利技术包括式III化合物和其盐、溶剂化物和水合物 其中，R1、R2和R3各自独立地选自H、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、NH2、NH-C1-6烷基、N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、SH、S-C1-6烷基、NO2、CF3、OCF3和卤素；R4选自C1-6烷基、苯基和吡啶基，其中，苯基和吡啶基未被取代或被1-4个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基和卤素，其条件是，当R1和R3均为H且R4是未被取代的苯基时，R2不是H、Cl或OCH3；当R1和R2同时是H且R4是未被取代的苯基时，R3不是NO2；和当R1和R3同时是H且R4是CH3时，R2不是N(CH3)2。根据本专利技术的另一方面，提供了在用于治疗细胞增生的药物组合物和方法中使用的式IV化合物和其盐、溶剂化物和水合物 其中，R1、R2和R3各自独立地选自H、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、NH2、NH-C1-6烷基、N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、SH、S-C1-6烷基、NO2、CF3、OCF3和卤素；和R4选自C1-6烷基、苯基和吡啶基，其中，苯基和吡啶基未被取代或被1-4个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基和卤素。根据本专利技术的又一方面，提供了含有本专利技术提出的化合物和可药用载体或稀释剂的药物组合物。根据本专利技术的再一方面，提供了调节细胞增生，优选抑制细胞增生的方法，包括对需要该化合物的细胞或动物施用有效量的本专利技术化合物。本专利技术还包括将本专利技术化合物用于在例如癌细胞中调节细胞增生，优选抑制细胞增生的用途。本专利技术还提供了本专利技术化合物用于制备调节细胞增生，优选抑制细胞增生的药物的用途。另一方面，本专利技术提供了通过施用有效量本专利技术化合物以便在细胞中调节酪氨酸激酶活性的方法。另一方面，本专利技术提供了通过施用有效量本专利技术化合物以便在细胞中抑制酪氨酸激酶活性的方法。本专利技术还提供了本专利技术化合物调节，优选抑制酪氨酸激酶活性的用途。本专利技术又提供了本专利技术化合物用于制备调节酪氨酸激酶活性，优选抑制酪氨酸激酶活性的药物的用途。显然，通过本专利技术化合物调节细胞增生可通过其它机理起作用，酪氨酸激酶调节只不过是一种机理。因此，本专利技术描述的化合物可用于本专利技术提出的组合物和方法，而无需考虑对其效力起作用的实际机理。通过下文的详细描述，本专利技术的其它特征和优点是显而易见的。然而，应当理解的是，下文的详细描述和用来表示本专利技术优选实施方案的具体实施例仅用于说明本专利技术，对本领域技术人员而言，根据这些详细描述，在本专利技术的精神和范围内进行各种改变和改进是显而易见的。优选实施方案详述I.定义除非另有说明，本专利技术术语“C1-6烷基”指具有1-6个碳原子的直链和/或支链烷基，包括甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基等。除非另有说明，本专利技术术语“C1-6烷氧基”指具有1-6个碳原子的直链和/或支链烷氧基，包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、叔丁氧基等。除非另有说明，本专利技术术语“C1-4烷基”指具有1-4个碳原子的直链和/或支链烷基，包括甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基等。除非另有说明，本专利技术术语“C1-4烷氧基”指具有1-4个碳原子的直链和/或支链烷氧基，包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、叔丁氧基等。本专利技术术语“卤素”指卤原子，包括氯、氟、溴、碘等。术语“可药用盐”指适用于患者治疗或对患者治疗相容的酸加成盐。本专利技术使用的术语“本专利技术化合物”包括本专利技术定义的式I、II、III和IV的任何化合物(包括其所有的盐、溶剂化物或水合物)以及本专利技术指定的任何具体化合物，例如，CRIX-38、CRIX-39、CRIV-42、CRIV-46、CRVIII-33、CRVIII-34、CRVIII-35、CRVIII-50、CRVIII-51、CRVIII-52、CRVIII-53和CRIX-79(包括其所有的盐、溶剂化物或水合物)。本专利技术术语“可药用酸加成盐”指式I-IV所示的任何碱性化合物或其中间体的任何非毒性有机或无机盐。能够形成合适的盐的例证性无机酸包括盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸以及诸如正磷酸一氢钠和硫酸氢钾的金属盐。能够形成合适的盐的例证性有机酸包括一元、二元和三元羧酸，如羟基乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、丁二酸、戊二酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、枸橼酸、抗坏血酸、马来酸、苯甲酸、苯乙酸、肉桂酸和水杨酸，以及磺酸，如对甲苯磺酸和甲磺酸。可以形成一元酸盐或二元酸盐，且所述盐可以水合物、溶剂化物的形式存在或以基本上无水的形式存在。一般，本专利技术化合物的酸加成盐更可溶于水和各种亲水有机溶剂，且一般较其游离碱形式具有更高的熔点。选择合适的盐对本领域技术人员而言是已知的。诸如草酸盐的其它非药用盐可以用于，例如，分离实验室使用的式I-IV化合物或用于随后转化成可药用酸加成盐。本专利技术术语“溶剂化物”是指在晶格中掺入了合适溶剂分子的式I-IV化合物或式I-IV化合物的可药用盐。在给药剂量下，合适的溶剂应当是生理上可容许的。合适溶剂的实例是乙醇、水等。当水是溶剂时，该分子被称作“水合物”。本专利技术术语“有效量”或“足量”药剂是指足以达到有益或预期效果(包括临床效果)的量，因此，“有效量”取决于药物施用的具体情况并且本领域技术人员能够推断该有效量。例如，在施用调节细胞增生的药物的情况下，药物的有效量是指，例如，与不给药所获得的应答相比，足以获得对细胞增生的这种调节的药物的量。本专利技术中使用的本领域所熟知的术语“治疗”是指获得有益或预期效果(包括临床效果)的方法。有益的或预期的临床效果可以包括，但不限于，缓减或改善一种或多种症状或病症、减本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ化合物或其盐、溶剂化物或水合物：　　　　＊＊＊　　Ⅰ　　　　其中，　　　　Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］各自独立地选自Ｈ、ＯＨ、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、ＮＨ↓［２］、ＮＨ－Ｃ↓［１－６］烷基、Ｎ（Ｃ↓［１－６］烷基）（Ｃ↓［１－６］烷基）、ＳＨ、Ｓ－Ｃ↓［１－６］烷基、ＮＯ↓［２］、ＣＦ↓［３］、ＯＣＦ↓［３］和卤素；　　　　Ｒ↑［４］是未取代的Ａｒ或被１－４个独立选自Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］烷氧基和卤素的取代基取代的Ａｒ；　　　　Ｘ选自（ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］Ｏ）↓［ｎ］和（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］，和　　　　ｎ＝１－４。

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：CM罗伊夫曼，P戴明，T格兰伯格，O罗诺瓦，OL希姆宾，
申请(专利权)人：儿童医院，
类型：发明
国别省市：CA[加拿大]