【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本公开涉及用于减少泌乳、改善健康，减少乳房内感染、干奶(dry-off)相关应激(stress)、干奶相关炎症和/或干奶相关感染的风险或发生的化合物。优选的化合物包括二正丙基二硫醚、二甲基二硫醚、二乙基二硫醚、二异丙基二硫醚、二正丁基二硫醚、二苄基二硫醚、二乙基硫醚、二正丙基硫醚、二异丙基硫醚、二正丁基硫醚、二苯基硫醚、二苄基硫醚、二正丙基三硫醚、二正丙基砜、二苄基硫代亚磺酸酯、二苄基硫代磺酸酯、二异丙基硫代磺酸酯、二正丙基硫代磺酸酯(ptso)和二正丙基硫代亚磺酸酯(pts)。
技术介绍
0、专利技术背景
1、在现代乳制品行业中，泌乳动物会经历受控的挤奶和怀孕周期，这两个阶段之间存在明显的重叠。“干奶期(dry period)”通常在预期分娩前40-70天之间诱发。干奶期是指从一个泌乳周期结束到分娩后新的泌乳周期开始的过渡期。干奶期的目的是停止产奶。处于泌乳周期这一阶段的奶牛被称为“干奶牛”。干奶期允许恢复乳腺，治疗任何乳房内感染，并可以使健康奶牛在新的泌乳周期中提供高质量牛奶。干奶期还能让奶牛有机会为出生后的牛犊产生初乳。
2、在干奶期，乳腺内部发生变化，这对新乳房组织的再生非常重要，从而为泌乳做好准备。干奶期还为奶牛提供了消除乳房内导致乳腺炎的病原体的机会((boutinaud.m,isaka n.,gandemer e.,lamberton p.,wiart s.,de prado a.i.,sordillo l.m.,lollivier v.2020).“在干奶期早期通过卡麦角林抑制催乳素可加速
3、在非泌乳期的12至24小时之间，乳蛋白水平和细胞存活基因的表达降低，导致上皮细胞的损失。细胞内过程和基因调控的变化导致产奶量减少，直到乳腺上皮细胞的所有产奶停止(hurley,w.l(1989).泌乳退化和下降期的乳腺功能(mammary gland functionduring involution and the declining phase of lactation).journal of dairyscience.72(6):1637–1646)。此外，乳汁特有成分如乳糖和脂肪的含量也会降低，从而导致产奶量全面地迅速下降。此后，乳腺仍处于非泌乳状态。牛犊出生后泌乳前，乳腺内的实质组织和其他乳房组织会重新发育。在这一阶段的末期产生初乳。
4、“干奶日”是指奶农停止挤奶，奶牛开始进入干奶期的那一天。干奶后，乳腺继续合成和分泌乳汁，导致乳房内压力(pressure)增加，可能会导致动物(如奶牛)疼痛和不适。干奶后16小时乳汁积聚在乳腺腺泡和导管中，造成乳房膨胀。干奶后约16-18小时，乳房内压力迅速升高，出现漏奶和轻度炎症反应。炎症的证据包括血流量的短暂增加、乳汁中中性粒细胞数量增加和紧密连接的变化。干奶后2天乳房内压力在达到峰值，随后下降，但在骤然干奶后4或6天仍然存在。在骤然干奶期间，乳头可能会因乳房压力高而打开，这可能会导致漏奶。在这种情况下，乳头可能成为有害微生物的入口，从而导致(亚临床)乳腺炎。每个乳头管中角蛋白栓的形成是抵抗乳房内感染的重要自然防御机制。然而，并非所有奶牛在干奶期都会形成这样的角蛋白栓。
5、一般来说，当奶牛每天产奶量低于15-20升时，可骤然停止挤奶。骤然干奶是美国75％的奶牛场采用的最常见的干奶方法。通过这种方法，在由预期产犊日期和相应干奶期长度决定的那一天骤然停止挤奶。对于在干奶日产奶量低于15-18kg的奶牛，通常建议骤然干奶。由于牛奶的密度约为1.032kg/升，这相当于14.5-17.5升。
6、与其他干奶方法相比，骤然干奶的优点是方便和省力。骤然干奶的缺点是，由于干奶时漏奶和乳房内压力的风险更大，乳腺炎的风险增加，这最有可能发生在高产奶牛上。例如，在干奶时，产奶量超过12.5kg后每增加5kg，患乳腺炎的几率就会增加77％。尽管所有奶牛在干奶后乳房压力都会增加，但高产奶牛的乳房压力最高，低产奶牛的乳房压力最低。这会导致乳房肿胀，增加患乳腺炎的机会。此外，使产奶量超过25至30kg/天的奶牛骤然干奶，可能会导致干奶后3天内的躺卧时间减少。由于反刍和唾液分泌率降低，躺卧时间减少会增加酸中毒和跛行。通常建议采用全覆盖干奶牛治疗(blanket dry cow treatment，bdct)(所有分区(quarters)/所有奶牛都接受抗微生物药物治疗，无论其感染状态如何)干奶牛疗法，以降低骤然干奶的奶牛发生乳房内感染的风险，特别是在干奶时产奶量很高的情况下。
7、对于每天产奶量超过15升的奶牛，可以在干奶前使用干奶管理疗法。例如，逐渐挤奶(gradual milking)是一种通过减少挤奶频率来减少干奶前产奶量的方法。这导致乳汁分泌减少，并刺激乳腺退化。一些研究调查了干奶前挤奶频率对乳房健康的影响。逐渐挤奶相比于骤然干奶的优点是，由于干奶时产奶量减少、漏奶风险降低和乳房内压力降低，可以降低在干奶期和产犊后新的乳房内感染的风险。许多研究支持在干奶前逐渐挤奶以降低产奶量，但据报道，这种方法的缺点是会减缓乳头末端角蛋白栓的形成。因此，逐渐挤奶的奶牛应该每天至少挤奶一次，以降低乳腺炎的风险。逐渐挤奶的另一个缺点是乳房体积缩小的速度较慢，而且会出现炎症反应，对奶牛的舒适度产生负面影响。挤奶次数减少后，奶牛躺卧的时间也会减少：后者是不舒服的表现。然而，有证据表明，这种做法仍可能因乳房胀大而引起一些不适。
8、减少产奶量的另一种方法是逐渐喂养。2016年，美国农业部报告称，美国分别有82％和18％的奶牛骤然和逐渐干奶。通过这种方法，通过喂养减缓葡萄糖向乳腺的运输速度，从而降低产奶量。逐渐喂养可以通过多种方式进行，例如停止喂养精料(在干奶前14天)，减少干物质摄入量(14天)，给予低能量饮食(干奶前7天)，或停止喂养干草(干奶前5天)。只喂稻草可能会对奶牛的健康产生负面影响，如干奶时心率下降、血浆皮质醇浓度升高和体细胞计数增加。虽然逐渐喂养方法可有效地在断奶前降低产奶量，但应避免在逐渐喂养期间因饲料限制而产生的极端代谢应激。
9、逐渐喂养的优点是减少断奶时的产奶量，这与降低新的乳房内感染的风险有关。由于产奶量较低，逐渐喂养可能比逐渐挤奶更优选。逐渐喂养导致产奶量减少是由乳腺营养物质减少引起的，而不是由乳房压力导致乳房充血的机制引起的。据报道，与骤然干奶的奶牛相比，干物质摄入量减少的奶牛的漏奶量不到一半。
10、因此，据推测，与逐渐挤奶相比，逐渐喂养的漏奶导致乳腺炎的风险较低。然而，这种方法也有缺点。通过减少干物质摄入量逐渐喂养会提高奶牛的应激水平。这种应激可导致免疫力受损和负能量本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.式II的化合物：
2.式I的化合物
3.如权利要求1或2所述用途的化合物或组合物，其中所述哺乳动物是反刍动物，优选是奶牛。
4.如前述权利要求中任一项所述用途的化合物或组合物，其中R1和R2相同。
5.如前述权利要求中任一项所述用途的化合物或组合物，其中所述化合物选自二正丙基二硫醚、二甲基二硫醚、二乙基二硫醚、二异丙基二硫醚、二正丁基二硫醚和二苄基二硫醚。
6.如前述权利要求中任一项所述用途的化合物或组合物，其中所述化合物是二正丙基二硫醚。
7.如权利要求1或3-4中任一项所述用途的化合物或组合物，其中所述化合物选自二正丙基硫醚、二乙基硫醚、二异丙基硫醚、二正丁基硫醚、二苯基硫醚、二苄基硫醚、二正丙基三硫醚、二正丙基砜、二苄基硫代亚磺酸酯、二苄基硫代磺酸酯、二异丙硫代磺酸酯、二正丙基硫代磺酸酯(PTSO)和二正丙基硫代亚磺酸酯(PTS)。
8.如前述权利要求中任一项所述用途的化合物或组合物，其中所述用途与干奶牛疗法组合。
9.如前述权利要求中任一项所述用途的化合物或组合物，还包括给
10.根据前述权利要求中任一项所述用途的化合物或组合物，其中所述用途还包括给予抗生素、抗真菌剂或抗炎剂。
11.一种用于减少哺乳动物泌乳；预防性治疗哺乳动物的乳房内感染和/或减少哺乳动物的干奶相关应激、干奶相关炎症或干奶相关感染的发生；或促进泌乳哺乳动物的健康和福利的方法，包括向泌乳哺乳动物给予包含式II的化合物的药物或兽药组合物或功能性食品组合物
12.如权利要求11所述的方法，其中所述化合物是式I的化合物
13.如前述权利要求中任一项所述方法或所述用途的化合物或组合物，其中所述化合物配制为单剂量单位，其包含至少50克，优选至少70克的所述化合物，并且所述组合物给予妊娠反刍动物。
14.如前述权利要求中任一项所述方法或所述用途的化合物或组合物，包括选择每天产奶至少10升的妊娠奶牛，并向所述奶牛给予所述组合物。
15.如前述权利要求中任一项所述方法或所述用途的化合物或组合物，其中所述哺乳动物骤然或逐渐停止挤奶，并且在停止挤奶之前或当天给予所述化合物。
16.一种药物或兽药组合物或功能性食品组合物，其包含式II的化合物
17.如权利要求16所述的组合物，其中所述化合物是式I的化合物
18.如权利要求16或17所述的组合物，其中所述化合物配制为单剂量单位，其包含至少50克的所述化合物，优选至少70克的所述化合物。
19.根据权利要求16至-18中任一项所述的组合物，其中R1和R2相同。
20.如权利要求19所述的组合物，其中所述化合物选自二正丙基二硫醚、二甲基二硫醚、二乙基二硫醚、二异丙基二硫醚、二正丁基二硫醚、二苄基二硫醚、二乙基硫醚、二正丙基硫醚、二异丙基硫醚、二正丁基硫醚、二苯基硫醚、二苄基硫醚、二正丙基三硫醚、二正丙基砜、二苄基硫代亚磺酸酯、二苄基硫代磺酸酯、二异丙基硫代磺酸酯、二正丙基硫代磺酸酯(PTSO)和二正丙基硫代亚磺酸酯(PTS)。
21.如权利要求19所述的组合物，其中所述化合物是二正丙基二硫醚。
22.如权利要求16-21中任一项所述的组合物，还包含干奶剂，优选选自催乳素抑制剂，如卡麦角林、喹高利特；酪蛋白水解物；或产酸矿物质丸药。
23.如权利要求16-22中任一项所述的组合物，其中所述组合物为凝胶胶囊。
...【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.式ii的化合物：
2.式i的化合物
3.如权利要求1或2所述用途的化合物或组合物，其中所述哺乳动物是反刍动物，优选是奶牛。
4.如前述权利要求中任一项所述用途的化合物或组合物，其中r1和r2相同。
5.如前述权利要求中任一项所述用途的化合物或组合物，其中所述化合物选自二正丙基二硫醚、二甲基二硫醚、二乙基二硫醚、二异丙基二硫醚、二正丁基二硫醚和二苄基二硫醚。
6.如前述权利要求中任一项所述用途的化合物或组合物，其中所述化合物是二正丙基二硫醚。
7.如权利要求1或3-4中任一项所述用途的化合物或组合物，其中所述化合物选自二正丙基硫醚、二乙基硫醚、二异丙基硫醚、二正丁基硫醚、二苯基硫醚、二苄基硫醚、二正丙基三硫醚、二正丙基砜、二苄基硫代亚磺酸酯、二苄基硫代磺酸酯、二异丙硫代磺酸酯、二正丙基硫代磺酸酯(ptso)和二正丙基硫代亚磺酸酯(pts)。
8.如前述权利要求中任一项所述用途的化合物或组合物，其中所述用途与干奶牛疗法组合。
9.如前述权利要求中任一项所述用途的化合物或组合物，还包括给予催乳素抑制剂，如卡麦角林、喹高利特；酪蛋白水解物；或产酸矿物质丸药。
10.根据前述权利要求中任一项所述用途的化合物或组合物，其中所述用途还包括给予抗生素、抗真菌剂或抗炎剂。
11.一种用于减少哺乳动物泌乳；预防性治疗哺乳动物的乳房内感染和/或减少哺乳动物的干奶相关应激、干奶相关炎症或干奶相关感染的发生；或促进泌乳哺乳动物的健康和福利的方法，包括向泌乳哺乳动物给予包含式ii的化合物的药物或兽药组合物或功能性食品组合物
12.如权利要求11所述的方法，其中所述化合物是式i的化合物
13.如前述权利要...
【专利技术属性】
技术研发人员：L·德波尔，M·J·霍克斯特拉，
申请(专利权)人：AHV国际有限公司，
类型：发明
国别省市：
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