一种以工业规模大量制备2-取代氧化亚氨基-3-氧代丁配的优异方法,2-取代氧化亚氨基-3-氧代丁酸可用作合成例如氨基噻唑类头孢菌素的中间体,该方法的特征在于,在无水有机溶剂中使2-取代氧化亚氨基-3-氧代丁酸叔丁酯与卤化氢反应。(*该技术在2009年保护过期,可自由使用*)
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种以工业规模大量制备2-取代氧化亚氨基-3-氧代丁酸的优异方法,2-取代氧化亚氨基-3-氧代丁酸在头孢菌素类化合物的合成中可用作中间体。2-取代氧化亚氨基-3-氧代丁酸是合成氨基噻唑类头孢菌素(例如特别是头孢甲肟)的重要中间体。作为具有很广抗菌谱的抗菌素,有几种氨基噻唑类头孢菌素已在市场上出售并广泛应用于临床。例如,关于其结构,药理作用和制备方法的叙述见AngewandteChemie,InternationalEditioninEnglish,24,180-202(1985)和JournalofAntibiotics,38,1738-1751(1985)。是这类2-取代氧化亚氨基-3-氧代丁酸在上述氨基噻唑类头孢菌素的氨基噻唑部分合成中用作中间体。在先有技术中,2-取代氧化亚氨基-3-氧代丁酸的合成方法是用碱(例如氢氧化钠)水解相应的2-取代氧化亚氨基-3-氧代丁酸酯〔GB2012276〕,或用三氟乙酸水解相应的2-取代氧化亚氨基-3-氧代丁酸叔丁酯〔U.S.P.4107380,U.S.P.4191673〕。然而,这两种方法对于工业上大规模制备2-取代氧化亚氨基-3-氧代丁酸都是不利的。用碱水解原料2-取代氧化亚氨基-3-氧代丁酸酯方法的不利之处在于产率低,而用三氟乙酸水解方法的不利之处在于三氟乙酸是一种昂贵的试剂,而且必须过量使用。为了详尽阐述有利于工业上大量制备2-取代氧化亚氨基-3-氧代丁酸的方法,本专利技术人进行了广泛的研究,结果发现2-取代氧化亚氨基-3-氧代丁酸叔丁酯与卤化氢在无水有机溶剂中反应,可以高纯度和高产率得到所需的2-取代氧化亚氨基-3-氧代丁酸,而不需使用昂贵的原料,因此,与该反应有关的以低成本制备2-取代氧化亚氨基-3-氧代丁酸的方法比已知方法更为有利。基于上述发现完成了本专利技术。因此,本专利技术提供了制备2-取代氧化亚氨基-3-氧代丁酸的方法,该方法包括使2-取代氧化亚氨基-3-氧代丁酸叔丁酯与卤化氢在无水有机溶剂中反应。2-取代氧化亚氨基-3-氧代丁酸叔丁酯是实施本专利技术所述方法的原料,优选实例为下式化合物 其中R是氢原子或可以有选择取代的烷基。在化合物(Ⅰ)中,R代表氢原子或可以有选择取代的烷基。以R表示的烷基例如为,具有1-4个碳原子的直链或支链烷基,例如甲基、乙基、丙基、异丙基或丁基。以R表示的烷基可以被取代。因此,所述基团可以带有一个或两个各自独立地选自以下的取代基羧基、C1-4烷氧羰基(例如甲氧羰基、乙氧羰基)、3-6个碳原子的环烷基(例如环丙基)、杂环基(例如五元杂环基,如咪唑-5-基)等等。“可以有选择取代的烷基”以R表示,尤其包括甲基、乙基、环丙基甲基、咪唑-5-基甲基、甲氧羰基甲基、乙氧羰基甲基、1-甲氧羰基-1-甲乙基和1-乙氧羰基-1-甲乙基。化合物(Ⅰ)的典型实例为2-甲氧亚氨基-3-氧代丁酸叔丁酯等等。所需产物,即2-取代氧化亚氨基-3-氧代丁酸的优选实例为下式化合物 其中R定义同上。在式(Ⅱ)中,R代表氢原子或如上面式(Ⅰ)所述的可以有选择取代的烷基。化合物(Ⅱ)的典型实例为2-甲氧亚氨基-3-氧代丁酸等。可用作卤化氢的化合物为氯化氢,溴化氢等等。其中,优选氯化氢。上述化合物(Ⅰ)和(Ⅱ)各自可为顺式构型。 或为反式构型 或为顺式构型和反式构型混合物的形式。应该注意任何形式或构型均包括在本专利技术的范围之内。反应是在无水有机溶剂中进行的。有机溶剂可以是任何一种对反应无不利影响的溶剂。因此,可用作有机溶剂的例子有腈(如乙腈),醚(如四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、二噁烷和乙醚),卤代烃(如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷和四氯化碳),酯(如乙酸乙酯和乙酸丁酯),酰胺(如N,N-二甲基甲酰胺和N,N-二甲基乙酰胺),烃(如苯、甲苯、二甲苯、己烷和戊烷),以及这些物质的混合物。其中,在大多数情况下,优选卤代烃(特别是氯代烃,如二氯甲烷)。上述有机溶剂的常用量为每摩尔2-取代氧化亚氨基-3-氧代丁酸叔丁酯用0.1~10升,最好是0.5~2升。由于反应混合物中有水存在可促进副产物的生成,所以反应混合物的含水量应尽可能减少。为此,上述有机溶剂按照需要基本上应是无水的,水分尽量减少。使2-取代氧化亚氨基-3-氧代丁酸叔丁酯在无水有机溶剂中与卤化氢进行反应。因此,反应通常按下述方法进行在无水有机溶剂中,使2-取代氧化亚氨基-3-氧代丁酸叔丁酯与气态卤化氢接触,例如将卤化氢气体通入原料和溶剂的混合物中,需要的话可加压或搅拌。反应也可按下述方法进行预先将卤化氢溶于所用的无水有机溶剂中,需要的话可加压或搅拌,然后将2-取代氧化亚氨基-3-氧代丁酸叔丁酯加到制得的溶液中。卤化氢的常用量为每摩尔2-取代氧化亚氨基-3-氧代丁酸叔丁酯用1-10摩尔,最好是1-6摩尔,但该用量随所用有机溶剂的不同而改变。特别是,当使用亚烷基氯化物(如二氯甲烷,为优选的有机溶剂)时,卤化氢的常用量为每摩尔2-取代氧化亚氨基-3-氧代丁酸叔丁酯用1-3摩尔,最好是1.2-2摩尔。反应温度不是关键的。唯一的必要条件是反应可在所用温度下进行。但反应通常在-50℃~80℃,最好是0℃~30℃下进行。一般在0.5~20小时,最好是2-10小时内将卤化氢通入原料和溶剂的混合物中,但通入卤化氢的时间应根据反应温度、溶剂和卤化氢的用量而改变。然后,最好搅拌反应混合物或通常将反应混合物放置1-24小时,最好是2-15小时。如果预先将卤化氢溶于溶剂中,例如将卤化氢通入溶剂,则加入2-取代氧化亚氨基-3-氧代丁酸叔丁酯后所得的混合物一般应搅拌1-40小时,最好是2-20小时。反应最终生成的2-取代氧化亚氨基-3-氧代丁酸可用作合成的中间体,它既可以反应混合物的形式使用,也可以用已知方法(如浓缩、PH调节、溶剂萃取、结晶、重结晶、层析等)从反应混合物中分离和纯化后使用。用作合成中间体的实例是,在无水酸催化剂存在下,将本专利技术所述方法得到的2-取代氧化亚氨基-3-氧代丁酸例如与卤化剂反应,得到4-卤代-2-取代氧化亚氨基-3-氧代丁酸,后者可作为合成的中间体,最好为下式化合物 其中X是卤原子,例如Cl,Br或I,R定义同上,下式 如上所述,表示化合物(Ⅲ)可以是顺式或反式构型化合物或为顺式和反式的混合物形式。在上述反应中可用作卤化剂的有例如卤素(氯、溴、碘等),硫酰卤(硫酰氯等),N-卤代琥珀酰亚胺(N-溴代琥珀酰亚胺、N-氯代琥珀酰亚胺等)和1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲。其中,在大多数情况下,优选溴、硫酰氯、N-溴代琥珀酰亚胺等等。上述卤化剂的常用量为每摩尔2-取代氧化亚氨基-3-氧代丁酸用0.5-1.5摩尔。卤化反应一般在溶剂中进行。溶剂可以是任一种对反应无不利影响的溶剂。可用作溶剂的有例如烃(如己烷、苯、甲苯和二甲苯),醚(如四氢呋喃、异丙醚、二噁烷和乙醚),卤代烃(如二氯甲烷、氯仿和四氯化碳),酯(如乙酸乙酯),酮(如丙酮),酰胺(如N,N-二甲基甲酰胺和N,N-二甲基乙酰胺),以及它们的混合物。其中,优选的溶剂为卤代烃(如二氯甲烷)和醚(如四氢呋喃)。反应温度不是关键的。唯一的必要条件是卤代反应可在所用温度下进行。一般使用的温度为-50℃~80℃,最好是-20℃~30℃。无水酸催化剂例如本文档来自技高网...
【技术保护点】
制备2-取代氧化亚氨基-3-氧代丁酸的方法,该方法包括在无水有机溶剂中使2-取代氧化亚氨基-3-氧代丁酸叔丁酯与卤化氢反应。
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员:内建三,石桥幸雄,新甫春雄,
申请(专利权)人:武田药品工业株式会社,
类型:发明
国别省市:JP[日本]
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。