【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药物制剂领域，具体涉及一种肉毒毒素蛋白组合物及其应用，特别是包含l-肉碱或其结构类似物的肉毒毒素蛋白组合物。
技术介绍
1、天然肉毒杆菌神经毒素(bonts)是由梭菌属厌氧肉毒杆菌产生的毒素蛋白，通过阻断神经肌肉接点神经递质乙酰胆碱的突触前释放引起哺乳类动物肌肉麻痹。目前已经发现了七种类型的bonts，分别命名为bont/a到bont/g。bonts由于独特的药理学特性，包括对神经系统高度特异性，局部注射有限的扩散，以及作用的可逆性，已经迅速发展成为了一类治疗胆碱能过度兴奋的药物，在医疗和美容领域中具有广泛的应用。
2、一般说来，治疗用药物活性蛋白通常在液体溶液中配制，特别是用于注射剂。治疗用活性蛋白通常制备成组合物，在商业上以即用溶液形式出售或以用液体溶液重构的冻干形式提供。例如市场上的bont/a产品均为真空干燥或冷冻干燥后的固体制剂，在使用时需要医护人员进行复溶，因此需要精确地控制复溶体积。此外，由于不同的治疗目的以及患者间在需用剂量上存在个体差异，每个治疗所需的剂量差别相当大，市场产品所含的药物量在按照厂家要求的体积复溶后，临床医生往往将瓶中的含量的一小部分给药于患者，其余放置冰箱再用。有研究估计，当复溶的bont/a在冰箱(约4℃)下贮藏12小时后，其效力损失至少44％，所以一般在实际操作中，建议复溶后4小时内使用，这会导致药品的浪费和患者承担了不必要的经济损失。
3、此外，由于肉毒毒素使用浓度极低，为了在极低浓度下保持肉毒毒素蛋白质的稳定性，同时避免药物在固态表面的吸附，一般会添
技术实现思路
1、为克服现有技术的不足，本专利技术提供一种肉毒毒素蛋白组合物及其制备方法和应用。
2、在本专利技术第一方面，提供一种肉毒毒素蛋白组合物，其包含：肉毒毒素蛋白、l-肉碱或其衍生物或它们的盐。
3、在本专利技术的一个实施方式中，所述组合物为液体组合物，其还包含溶剂，例如水(特别是注射用水)、氯化钠注射液(例如0.9％氯化钠注射液、复方氯化钠注射液)。
4、具体地，所述溶剂为无菌溶剂，例如灭菌的注射用水、0.9％氯化钠注射液。
5、具体地，所述组合物中，l-肉碱或其衍生物或它们的盐的浓度为1-50mm(例如1、2、3、4、4.5、4.8、4.9、5、6、8、9、10、11、12、14、15、20、20.1、20.2、20.5、25、30、35、40、45、50mm)，例如1-4.9mm，2-4.5mm，1-20mm，20.1-50mm，20.5-40mm，20.5-30mm。
6、在本专利技术的一个实施方式中，所述组合物包含：肉毒毒素蛋白、l-肉碱。
7、在本专利技术的一个实施方式中，所述组合物包含：肉毒毒素蛋白、l-肉碱的盐。
8、在本专利技术的一个实施方式中，所述组合物包含：肉毒毒素蛋白、l-肉碱的衍生物或其盐。
9、在所述组合物中，l-肉碱或其衍生物或它们的盐作为蛋白稳定剂；在一个实施方式中，所述蛋白稳定剂为l-肉碱；在另一个实施方式中，所述蛋白稳定剂为l-肉碱的盐；在另一个实施方式中，所述蛋白稳定剂为l-肉碱的衍生物；在另一个实施方式中，所述蛋白稳定剂为l-肉碱衍生物的盐。
10、在本专利技术的一些实施例中，所述l-肉碱的衍生物为烷酰基l-肉碱，其结构式为其中r为烷酰基，其可以为饱和的或不饱和的、直链或支链的，具有2-26个碳原子(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、14、16、18、20、22、24、26个碳原子)，例如乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基。在本专利技术的一个实施例中，所述烷酰基l-肉碱为o-乙酰基-l-肉碱。
11、具体地，l-肉碱或其衍生物的盐优选为药学上可接受的盐，其为l-肉碱或其衍生物与不产生毒副作用的酸的任何盐，包括，但不限于，其与无机酸形成的盐，例如，盐酸盐、硝酸盐、磷酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐，其与无机酸如脂肪族单羧酸和二羧酸、苯基取代的链烷酸、羟基链烷酸、链烷二酸、芳香酸和脂肪族和芳香族磺酸的盐，例如，硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、碘酸盐、乙酸盐、丙酸盐、辛酸盐、异丁酸盐、乙二酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、苦杏仁酸盐、苯甲酸盐、氯代苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、酞酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、苯基乙酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、葡糖酸盐、半乳糖醛酸盐、粘酸盐、葡萄糖磷酸盐、三氯乙酸盐、三氟乙酸盐、天冬氨酸盐、延胡索酸盐、甘油磷酸盐、甲磺酸盐、胆碱酒石酸盐等。在本专利技术的一些实施例中，所述盐为酒石酸盐、盐酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐。
12、在本专利技术的一个实施例中，所述盐为盐酸盐。
13、在本专利技术的一个实施例中，所述盐为酒石酸盐。
14、一般说来，蛋白在低浓度时(<0.1mg/ml)极易降解而失活，本专利技术发现，l-肉碱或其衍生物(例如烷酰基l-肉碱)或其盐(例如酒石酸盐、盐酸盐)可以使配方具有低粘度的特点，并且能够减少肉毒毒素蛋白聚集和沉淀，有利于维持肉毒毒素蛋白稳定。
15、具体地，所述肉毒毒素蛋白可以选自：a型肉毒毒素蛋白、b型肉毒毒素蛋白、c1型肉毒毒素蛋白、c2型肉毒毒素蛋白、d型肉毒毒素蛋白、e型肉毒毒素蛋白、f型肉毒毒素蛋白或g型肉毒毒素蛋白中的任一种，特别是a型肉毒毒素蛋白。
16、在本专利技术的一个实施方式中，所述肉毒毒素为重组肉毒毒素，特别是重组a型肉毒毒素，例如wo2022/179552a1中所述的毒素多肽，特别是其实施例中制备的二聚体bont/a。
17、具体地，所述组合物中，肉毒毒素蛋白的浓度可以为1-1000u/ml(例如1、10、50、60、70、80、90、100、150、200、250、300、400、500、600、700、800、900、1000u/ml)，特别是50-200u/ml。
18、在本专利技术的一个实施方式中，所述组合物还包含增溶剂。
19、具体地，所述组合物中，增溶剂的体积百分比浓度为0-0.1％(例如0.01％、0.02％、0.05％、0.1％)，例如0.01-0.1％。
20、具体地，所述增溶剂选自：吐温类、司盘类、十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆中的一种或多种。
21、更具体地，所述吐温类增溶剂选自：吐温20、吐温40、吐温60、或吐温80中的一种或多种。
22、更具体地，所述司盘类增溶剂选自司盘20、司盘40、司盘60、司盘80、或司盘85中的一种或多种。
23、在本专利技术的一些实施例中，所述增溶剂为吐温80。
24、在本专利技术的一个实施方式中，本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种肉毒毒素蛋白组合物，其包含：肉毒毒素蛋白、L-肉碱或其衍生物或它们的盐；
2.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述L-肉碱或其衍生物或它们的盐的浓度为1-50mM，优选为1-20mM。
3.如权利要求1或2所述的组合物，其特征在于，所述L-肉碱的衍生物为烷酰基L-肉碱；
4.如权利要求1或2所述的组合物，其特征在于，所述L-肉碱或其衍生物的盐为药学上可接受的盐，优选自：酒石酸盐、盐酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐，优选为酒石酸盐或盐酸盐。
5.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述组合物还包含增溶剂；
6.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述组合物还包含渗透压调节剂；
7.如权利要求1-6任一项所述的组合物，其特征在于，所述肉毒毒素蛋白选自：A型肉毒毒素蛋白、B型肉毒毒素蛋白、C1型肉毒毒素蛋白、C2型肉毒毒素蛋白、D型肉毒毒素蛋白、E型肉毒毒素蛋白、F型肉毒毒素蛋白或G型肉毒毒素蛋白中的任一种，优选为A型肉毒毒素蛋白；
8.如权利要求7所述的组合物，其特征在于，所述组合
9.如权利要求1-8任一项所述的组合物在制备用于预防和/或治疗疾病的药物、美容产品中的应用。
10.如权利要求9所述的应用，其特征在于，所述疾病选自：神经肌肉疾病、自主性障碍、疼痛、神经精神障碍、皮肤疾病、牙科疾病、癌症；
...【技术特征摘要】
1.一种肉毒毒素蛋白组合物，其包含：肉毒毒素蛋白、l-肉碱或其衍生物或它们的盐；
2.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述l-肉碱或其衍生物或它们的盐的浓度为1-50mm，优选为1-20mm。
3.如权利要求1或2所述的组合物，其特征在于，所述l-肉碱的衍生物为烷酰基l-肉碱；
4.如权利要求1或2所述的组合物，其特征在于，所述l-肉碱或其衍生物的盐为药学上可接受的盐，优选自：酒石酸盐、盐酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐，优选为酒石酸盐或盐酸盐。
5.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述组合物还包含增溶剂；
6.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述组合物还包含渗透压调节剂；
7.如权利要求1-6任一项所述的组合物，其特...
【专利技术属性】
技术研发人员：杨武，巩慧，
申请(专利权)人：重庆誉颜制药有限公司，
类型：发明
国别省市：
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