【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于化学药物，本专利技术涉及一种化合物a的晶型a及其制备方法。
技术介绍
1、髓过氧化物酶(myeloperoxidase,mpo)是高度敏感及特异的血管炎症介质指标，已成为心脑血管事件风险预测的重要指标。mpo可以通过催化氧化氯离子产生次氯酸在吞噬细胞内杀灭微生物，破坏多种靶物质，对机体产生和调节炎症反应等多方面发挥作用。更重要的是，其氧化修饰低密度脂蛋白(ldl)可引起动脉粥样硬化，因此mpo被认为与心血管疾病的发生有关。
2、目前，mpo被认为是最有前景的心血管标志物，体内mpo含量升高预示着有动脉硬化以及冠心病的风险，是心肌梗死的早期预警，比其他指标如肌钙蛋白t、ck-mb以及crp更灵敏，更早地诊断和危险评估。在胸痛发生2h内mpo水平即可明显升高,所以，对于胸痛患者而言，mpo对于诊断急性冠脉综合征(acs)将有更重要的临床意义。
3、pct/cn2023/136923公开了一种吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮类衍生物及其制备方法和医药用途，并具体公开了(r)-1-((4-氨基色满-5-基)甲基)-2-硫代-1,2,3,5-四氢-4h-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮盐酸盐，其结构式为：
4、作为药用活性成分的晶型往往影响到该药物的化学稳定性，结晶条件及储存条件的不同有可能导致化合物的晶型结构的变化，有时还会伴随着产生其他形态的晶型。一般来说，无定形的药物产品没有规则的晶型结构，往往具有其它缺陷，比如产物稳定性较差，析晶较细，过滤较难，易结块，流动性差等。药物的多晶型对产
技术实现思路
1、本专利技术的目的在于提供一种化合物a的晶型a及其制备方法与应用。
2、具体而言，本专利技术提供了一种化合物a晶型a，其特征在于，其特征在于：所述化合物的晶型a在x射线衍射图中以2θ角表示在17.41°、18.43°、21.01°、21.20°、24.21°、25.14°和26.37°处有特征峰，误差为±0.2°；所述化合物a的结构式如下所示：
3、
4、优选地，作为本专利技术的一种优选方案，所述化合物的晶型a在x射线衍射图中以2θ角表示在14.86°、15.94°、17.41°、18.43°、21.01°、21.20°、24.21°、25.14°、26.37°、27.14°和28.84°处有特征峰，误差为±0.2°；
5、更有选地，作为本专利技术的一种优选方案，所述化合物的晶型a在x射线衍射图中以2θ角表示在13.96°、14.86°、15.94°、17.41°、18.43°、19.12°、21.01°、21.20°、22.05°、24.21°、25.14°、25.57°、26.37°、27.14°、28.84°、29.72°、32.11°、33.73°、34.52°和35.82°处有特征峰，误差为±0.2°；
6、进一步优选地，作为本专利技术的一种优选方案，所述化合物a的晶型a的x射线衍射图谱图如附图2或附图4所示；
7、进一步优选地，作为本专利技术的一种优选方案，所述晶型a在293(2)k的温度下为三斜p1晶系空间群，晶胞尺寸：a＝7.40910(10)，b＝12.7287(2)，c＝17.0243(3)，α＝90°，β＝90°，γ＝90°。
8、应注意：特定的晶型的不同样品具有同样的主要xrpd峰，但是在粉末图中的小峰可能有变化。此外，当由本领域普通技术人员，采用相应方法得到的同晶型样品采用相同的仪器和检测方法进行检测时，各2θ角误差通常在±0.2°以内(各2θ角误差通常在±0.2°以内的含义指的是大部分特征峰，如超过80％以上的特征峰误差在此范围内，而偶然有个别少数的特征峰的误差超出该范围，均应认为属于相同晶型的xrpd谱图)；而且，所述各位移的特征峰为中等强度吸收峰，而其他弱吸收峰可能由于实验操作误差发生明显变化。所以，x射线衍射吸收峰不局限于上述特定数值，还应考虑可能误差范围。
9、x-射线粉末衍射条件：
10、本专利技术所示的x-射线粉末衍射(xrpd)谱图采用帕纳科锐影(empyrean)x-射线粉末衍射仪检测得到，检测条件：cu-kα辐射，波长发散狭缝1/4°，x射线光管电压45kv，x射线光管电流40ma，扫描范围3-40°(2θ)，步长0.026°，每步停留时间30s。
11、本专利技术dsc谱图采用德国耐驰dsc 200f3差示扫描量热仪检测得到，检测条件：铝盘，压盖(扎口)，升温速率为10℃/min，从室温升温至特定温度。
12、进一步优选地，作为本专利技术的一种优选方案，所述化合物a的晶型a，其差示扫描量热曲线在296.6±5℃处具有吸热峰的起始值，在304.0±5℃处具有吸热峰的峰值。
13、更进一步优选地，作为本专利技术的一种优选方案，所述化合物a的晶型a，其dsc谱图如附图3所示。
14、本专利技术的另一目的在于提供一种上述化合物a的晶型a的制备方法，该方法工艺简单，常温条件下即可实现；
15、其中，化合物a可根据pct/cn2023/136923公开的方法制备，具体合成路线及主要的反应条件如下：
16、
17、化合物a的晶型a的制备方法包括以下步骤：
18、a)溶剂法：取化合物a精制品至反应瓶中，加入少量有机溶剂，加热至一定温度，混悬搅拌，过滤，滤饼用有机溶剂洗涤，真空干燥，得到化合物a的晶型a；所述的有机溶剂选自：甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸异丁酯中的一种或一种以上的混合；或者
19、b)挥发法：取化合物a精制品至反应瓶中，加入少量有机溶剂，加热至饱和，过滤，滤液室温挥发，得到化合物a的晶型a。所述的有机溶剂选自：甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、乙腈、丙酮中的一种或一种以上的混合；或者
20、c)扩散法：取化合物a精制品至反应瓶中，加入dmso溶解，控制dmso溶液的浓度范围为50-500mg/ml，然后置于有机溶剂中室温扩散；所选的有机溶剂选自：丙酮、异丙醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙醇、甲醇、乙腈、thf、异丙醚中的一种或一种以上的混合。
21、进一步地，作为本专利技术的优选技术方案，所述步骤a)中加热的温度为40-60℃，加热的时间为1-2天；所述步骤b)中加热的温度为40-60℃，加热的时间为1-2h。
22、本专利技术的再一目的在于提供一种药物组合物，其特征在于，包含上述的化合物a的晶型a和一种以上药学上可接受的载体。
23、进一步地，本专利技术还提供一种本专利技术所述的化合物a的晶型a或者本专利技术所述的药物组合物在制备用于治疗髓过氧化物酶相关疾病的药物中的用途；优选地，所述髓过氧化物酶相关疾病选自心血管相关疾病。
24、所述药学上可接受的载体包括各种药用辅料本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种化合物A的晶型A，其特征在于，其特征在于：所述晶型A在X射线衍射图中以2θ角表示在17.41°、18.43°、21.01°、21.20°、24.21°、25.14°和26.37°处有特征峰，误差为±0.2°；所述化合物A的结构式如下所示：
2.根据权利要求1所述的化合物A的晶型A，其特征在于，所述晶型A在X射线衍射图中以2θ角表示在14.86°、15.94°、17.41°、18.43°、21.01°、21.20°、24.21°、25.14°、26.37°、27.14°和28.84°处有特征峰，误差为±0.2°；优选地，所述晶型A在X射线衍射图中以2θ角表示在13.96°、14.86°、15.94°、17.41°、18.43°、19.12°、21.01°、21.20°、22.05°、24.21°、25.14°、25.57°、26.37°、27.14°、28.84°、29.72°、32.11°、33.73°、34.52°和35.82°处有特征峰，误差为±0.2°。
3.根据权利要求1所述的化合物A的晶型A，其特征在于，所述晶型A的X射线衍射图谱图如附图
4.根据权利要求1所述的化合物A的晶型A，其特征在于，所述晶型A的差示扫描量热谱图在304.0±5℃处具有吸热峰的峰值。
5.根据权利要求1所述的化合物A的晶型A，其特征在于，所述晶型A的差示扫描量热谱图如附图3所示。
6.根据权利要求1所述的化合物A的晶型A，其特征在于，所述晶型A在293(2)K的温度下为三斜P1晶系空间群，晶胞尺寸：a＝7.40910(10)，b＝12.7287(2)，c＝17.0243(3)，α＝90°，β＝90°，γ＝90°。
7.根据权利要求1-6任一项所述的化合物A的晶型A的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述步骤a)中加热的温度为40-60℃，加热的时间为1-2天；所述步骤b)中加热的温度为40-60℃，加热的时间为1-2h。
9.一种药物组合物，其特征在于，包含权利要求1-6任一项所述的化合物A的晶型A和一种以上药学上可接受的载体。
10.权利要求1-6任一项所述的化合物A的晶型A或者权利要求9所述的药物组合物在制备用于治疗髓过氧化物酶相关疾病的药物中的用途；优选地，所述髓过氧化物酶相关疾病选自心血管相关疾病。
...【技术特征摘要】
1.一种化合物a的晶型a，其特征在于，其特征在于：所述晶型a在x射线衍射图中以2θ角表示在17.41°、18.43°、21.01°、21.20°、24.21°、25.14°和26.37°处有特征峰，误差为±0.2°；所述化合物a的结构式如下所示：
2.根据权利要求1所述的化合物a的晶型a，其特征在于，所述晶型a在x射线衍射图中以2θ角表示在14.86°、15.94°、17.41°、18.43°、21.01°、21.20°、24.21°、25.14°、26.37°、27.14°和28.84°处有特征峰，误差为±0.2°；优选地，所述晶型a在x射线衍射图中以2θ角表示在13.96°、14.86°、15.94°、17.41°、18.43°、19.12°、21.01°、21.20°、22.05°、24.21°、25.14°、25.57°、26.37°、27.14°、28.84°、29.72°、32.11°、33.73°、34.52°和35.82°处有特征峰，误差为±0.2°。
3.根据权利要求1所述的化合物a的晶型a，其特征在于，所述晶型a的x射线衍射图谱图如附图2或附图4所示。
4.根据权利要求1所述的化合物...
【专利技术属性】
技术研发人员：赖英杰，王斌，乐晓亮，吴康，熊晓琳，邢伟，李松，
申请(专利权)人：深圳信立泰药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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