【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及用于制备作为食欲肽-2受体拮抗剂有用的莱博雷生(lemborexant)的化合物和方法。进而，本专利技术涉及包含少量杂质的莱博雷生。
技术介绍
1、食欲肽受体是主要在脑中被观察到的g蛋白偶联受体。食欲肽受体的内源性配体、食欲肽-a及食欲肽-b是通过定位于下丘脑的神经元而表达。食欲肽-a是33个氨基酸的肽，食欲肽-b包含28个氨基酸(sakurai t.等人，cell[细胞]，1998年，92卷，573-585页)。食欲肽受体有2个亚型即ox1及ox2；ox1优先与食欲肽-a结合，但ox2与食欲肽-a及食欲肽-b两者结合。提示了食欲肽在大鼠中刺激食物消耗，食欲肽信号传递可以在用以调节摄食行为的中心反馈机制中发挥作用(sakurai等人，上述)。还观察到食欲肽控制觉醒-睡眠状态(chemelli r.m.等人，cell[细胞]，1999年，98卷，437-451页)。食欲肽还可以在与阿片类及烟碱依赖症(s.l.borgland等人，neuron[神经元]，2006年，49卷，598-601页；c.j.winrow等人，neuropharmacology[神经药理学]，2010年，58卷，185-194页)以及酒精依赖症(j.r.shoblock等人，psychopharmacology[心理药理学]，2011年，215卷，191-203页)并发的脑改变中发挥作用。进而，提示了食欲肽在一些压力反应中发挥作用(t.ida等人，biochem.biophys.res.commun.[生物化学和生物物理学研究通讯]，2000年
2、已知(1r,2s)-2-(((2,4-二甲基嘧啶-5-基)氧基)甲基)-2-(3-氟苯基)-n-(5-氟吡啶-2-基)环丙基甲酰胺(莱博雷生)等化合物是强力的食欲肽受体拮抗剂，这些化合物在失眠症等睡眠障碍的治疗以及其他治疗应用中有用。
3、
4、引证文献清单
5、专利文献
6、[专利文献1]wo 2012/039371
7、[专利文献2]wo 2013/123240
8、非专利文献
9、[非专利文献1]sakurai t.等人，cell[细胞]，1998年，92卷，573-585页
10、[非专利文献2]chemelli r.m.等人，cell[细胞]，1999年，98卷，437-451页
11、[非专利文献3]s.l.borgland等人，neuron[神经元]，2006年，49卷，598-601页
12、[非专利文献4]c.j.winrow等人，neuropharmacology[神经药理学]，2010年，58卷，185-194页
13、[非专利文献5]j.r.shoblock等人，psychopharmacology[心理药理学]，2011年，215卷，191-203页
14、[非专利文献6]t.ida等人，biochem.biophys.res.commun.[生物化学和生物物理学研究通讯]，2000年，270卷，318-323页
技术实现思路
1、技术问题
2、作为制备莱博雷生的方法，已知有专利文献1中所描述的方法，但是在专利文献1中，莱博雷生是由制备实例14的化合物prep 14-2通过化合物prep 14-3而合成。
3、
4、该制备方法由于产率低，因此于将上述制备方法用于工业生产时遗留有问题。
5、作为制备莱博雷生的方法，已知有专利文献2中所描述的方法，但是在专利文献2中，通过使用酵素的乙酰化，由化合物5通过化合物6而合成。
6、
7、在该制备方法中，由于在设备洗涤中必须考虑酵素的残留，因此在将上述制备方法用于工业生产时仍有问题。
8、此外，本专利技术人发现，在莱博雷生化合物的制备中含有作为杂质的式vi、式ix、式x、式xii、式xiii、式xiv和式xv的化合物。
9、
10、因此，需要用于制备作为药物有用的莱博雷生的合成方法和中间体。因此，本申请的目的在于提供此种合成方法和中间体。此外，需要作为药物有用且包含少量杂质的莱博雷生。因此，本申请的目的在于提供包含少量杂质的莱博雷生。
11、问题的解决方案
12、在本说明书中，提供一种用于制备作为食欲肽-2受体拮抗剂有用的莱博雷生的化合物和方法。进而，提供包含少量杂质的莱博雷生。
13、本专利技术提供了制备式iii的化合物的方法，
14、
15、其包括：
16、a)向包含式ii的化合物
17、
18、甲苯和四氢呋喃的混合物中添加格氏试剂；以及
19、b)向包含乙酰氯与乙酸乙酯的混合物中添加上述混合物。
20、在一个实施例中，格氏试剂为环己基氯化镁。
21、本专利技术提供了制备式xi的化合物的方法，
22、
23、其包括：
24、制备如上所述的式iii的化合物的制造步骤。
25、本专利技术提供了制备如上所述的式xi的化合物的方法，其包括将
26、将i)式ix的化合物
27、
28、ii)式x的化合物
29、
30、iii)乙酸乙酯、
31、iv)n,n-二异丙基乙胺、以及
32、v)1-丙烷膦酸的混合物在60℃-80℃的温度进行搅拌。
33、本专利技术提供了制备式ix的化合物的方法，
34、
35、其包括：
36、制备如上所述的式iii的化合物。
37、本专利技术提供了制备式ix的化合物的方法，
38、
39、其包括：
40、使式vii的化合物
41、
42、与氧化剂反应。
43、在一个实施例中，使式vii的化合物与氧化剂反应的步骤是通过依序添加次氯酸钠和亚氯酸钠作为氧化剂来进行的。
44、本专利技术提供了制备式ix的化合物的方法，
45、
46、其包括：
47、a)将式vii的化合物
48、
49、用次氯酸钠进行氧化而制备式viii的醛，
50、
51、以及
52、b)将该醛用亚氯酸钠进行氧化。
53、在一个实施例中，步骤a)中的氧化被有效量的2,2,6,6-四甲基哌啶-1-烃氧基(tempo)催化。
54、本专利技术提供了制备式vii的化合物的方法，
55、
56、其包括：
57、制备如上所述的式iii的化合物的制造步骤，以及
58、向式v的化合物中添加氢氧化钠水溶液
59、
【技术保护点】
1.一种式XI的化合物，其中式XII的化合物的含量为0.10质量％以下，
2.如权利要求1所述的式XI的化合物，其中该式XII的化合物的含量是通过高效液相色谱法(HPLC)确定的。
3.如权利要求1所述的式XI的化合物，其中该式XII的化合物的含量为0.10质量％以下，并且包含式VI、式IX、式X、式XIII、式XIV和式XV的化合物的总相关物质的含量为1.0质量％以下
4.如权利要求3所述的式XI的化合物，其中该式XII的化合物，以及包含式VI、式IX、式X、式XIII、式XIV和式XV的化合物的总相关物质的含量是通过高效液相色谱法(HPLC)确定的。
5.如权利要求1至4中任一项所述的式XI的化合物，其中该式XI的化合物的含量为97.0质量％以上。
6.如权利要求5所述的式XI的化合物，其中该式XI的化合物的含量是通过高效液相色谱法(HPLC)确定的。
7.式XI的化合物，其中该式XI的化合物的含量为97.0质量％以上，
8.如权利要求7所述的式XI的化合物，其中该式XI的化合物的含量是通过高
9.如权利要求7所述的式XI的化合物，其中所述化合物含有式XI的化合物和式XII的化合物，其中该式XII的化合物的含量为0.10质量％以下，
10.如权利要求9所述的式XI的化合物，其中该式XI的化合物及该式XII的化合物的含量是通过高效液相色谱法(HPLC)确定的。
11.如权利要求7所述的式XI的化合物，所述化合物含有式XI的化合物，式XII的化合物以及包含式VI、式IX、式X、式XIII、式XIV和式XV的化合物的总相关物质，其中该式XII的化合物的含量为0.10质量％以下，并且该包含式VI、式IX、式X、式XIII、式XIV和式XV的化合物的总相关物质的含量为1.0质量％以下，
12.如权利要求11所述的化合物，其中该式XI的化合物，式XII的化合物，以及该包含式VI、式IX、式X、式XIII、式XIV和式XV的化合物的总相关物质的含量是通过高效液相色谱法(HPLC)确定的。
...【技术特征摘要】
1.一种式xi的化合物，其中式xii的化合物的含量为0.10质量％以下，
2.如权利要求1所述的式xi的化合物，其中该式xii的化合物的含量是通过高效液相色谱法(hplc)确定的。
3.如权利要求1所述的式xi的化合物，其中该式xii的化合物的含量为0.10质量％以下，并且包含式vi、式ix、式x、式xiii、式xiv和式xv的化合物的总相关物质的含量为1.0质量％以下
4.如权利要求3所述的式xi的化合物，其中该式xii的化合物，以及包含式vi、式ix、式x、式xiii、式xiv和式xv的化合物的总相关物质的含量是通过高效液相色谱法(hplc)确定的。
5.如权利要求1至4中任一项所述的式xi的化合物，其中该式xi的化合物的含量为97.0质量％以上。
6.如权利要求5所述的式xi的化合物，其中该式xi的化合物的含量是通过高效液相色谱法(hplc)确定的。
7.式xi的化合物，其中该式xi的化合物的含量为97.0质量％以上，
8.如权利要求...
【专利技术属性】
技术研发人员：阿部太一，吉泽一洋，渡部雄造，三浦武史，绫田雄辅，安田吉德，
申请(专利权)人：卫材Ramp，D管理有限公司，
类型：发明
国别省市：
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