【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物合成，特别涉及一种吡唑羧酸冰片酯类化合物及其制备方法和应用。
技术介绍
1、脑缺血会降低抗氧化系统清除活性氧的能力，在缺血性卒中发作时，脑组织和细胞的血液供应不足，导致线粒体功能障碍、atp耗竭、兴奋性毒性、氧化应激和炎症。另一方面，血脑屏障是神经血管单元内的独特结构，包括内皮细胞、周细胞、星形胶质细胞、小胶质细胞和神经元。它在保护神经元免受神经毒性物质侵害方面起着关键作用。然而，这种保护屏障也严重阻碍了治疗药物向受缺血影响的大脑区域的递送，是缺血性脑卒中的治疗的主要障碍。m1-小胶质细胞和m2-小胶质细胞是活化小胶质细胞的两种主要表型，它们在脑损伤中起着重要作用。m2-小胶质细胞在缺血性卒中发生后不久即可极化为m1-小胶质细胞，m1/m2比例高与缺血性损伤密切相关，因为m1-小胶质细胞可以分泌各种促炎因子、兴奋性毒性氨基酸、基质金属蛋白酶和趋化因子，引发大脑中的炎症反应并破坏血脑屏障的紧密连接。随后，大量中性粒细胞、巨噬细胞等外周免疫细胞会通过分泌的促炎因子被募集，通过渗漏的血脑屏障渗入脑内，释放出更多的炎症因子，加剧脑损伤，进一步破坏脑屏障，最终产生缺血再灌注损伤。
2、自由基清除剂在人体抵御自由基，进而改善脑缺血损伤方面起着至关重要的作用。目前的代表性药物是依达拉奉(edaravone)，其属于脑保护剂，临床主要用于治疗缺血性脑卒中，主要通过消除羟基自由基和抑制脂质过氧化而显示出强大的抗氧化作用，防止细胞膜氧化损伤，抑制脑缺血后的脑水肿和脑梗死。除了抗脑卒中的作用，依达拉奉还被证明可以防止各种
技术实现思路
1、鉴于现有技术的不足，本专利技术提供一种吡唑羧酸冰片酯类化合物及其制备方法和应用。该化合物能够从清除自由基、保护神经元细胞不受损伤等多个途径发挥优异的神经保护作用，有望开发为依达拉奉的替代药物。
2、本专利技术的第一方面，提供一种吡唑羧酸冰片酯类化合物，其为式(ⅰ)所示的化合物或其药学上可接受的盐：
3、
4、其中，r为取代或未取代的六元芳环或六元芳杂环，该取代是指被1～3个选自卤素、c1-c6烷基或c1-c6卤代烷基的取代基取代。
5、在一些实施方案中，六元芳杂环中含有1～3个杂原子，杂原子为氮。
6、在一些实施方案中，卤素为氟原子或氯原子。
7、在一些实施方案中，式(ⅰ)所示的化合物选自以下任一种：
8、
9、
10、本专利技术的第二方面，提供一种前述吡唑羧酸冰片酯类化合物的制备方法，包括：将式(3)所示化合物与冰片进行缩合反应，得到式(ⅰ)所示化合物，反应式如下：
11、
12、式(3)所示化合物与冰片的摩尔比为1:1.2～1.5，缩合反应的条件包括：在惰性气氛保护，以及溶剂和催化剂存在下，室温反应8～10h；优选地，所述溶剂包括甲苯，所述催化剂包括对甲苯磺酸。
13、在一些实施方案中，式(3)所示化合物的制备方法包括：将式(2)所示化合物在碱性条件下进行水解反应，得到式(3)所示化合物，反应式如下：
14、
15、水解反应的条件包括：在溶剂以及碱存在下，30～50℃回流4～6h；优选地，溶剂包括甲醇、四氢呋喃。
16、在一些实施方案中，式(2)所示化合物的制备方法包括：将式(1)所示化合物与丁炔二酸二甲酯进行环化反应，得到式(2)所示化合物，反应式如下：
17、
18、式(1)所示化合物与丁炔二酸二甲酯的摩尔比为1:0.9～1.5，环化反应的条件包括：在c1-c3低级醇存在下，0℃反应3～5h后，向反应液中加入c1-c3低级醇钠，70～90℃回流1～3h；优选地，c1-c3低级醇为甲醇。
19、本专利技术的第三方面，提供一种药物组合物，其是由治疗有效量的前述吡唑羧酸冰片酯类化合物与一种或多种药学上可接受的赋形剂制备而成的药物制剂。
20、在一些实施方案中，药物制剂的剂型为胶囊剂、丸剂、片剂、颗粒剂或注射剂。
21、本专利技术的第四方面，提供前述吡唑羧酸冰片酯类化合物或药物组合物在以下ⅰ)～ⅲ)任一项中的应用：ⅰ)制备清除自由基的药物；；ⅱ)制备神经元细胞保护的药物；ⅲ)制备预防或治疗或辅助治疗缺血再灌注损伤的药物。
22、本专利技术的有益效果为：
23、本专利技术提供了一系列具有新型结构的吡唑羧酸冰片酯类化合物，体外实验证明，其能够有效清除自由基，改善叔丁基过氧化氢(tbhp)诱导的人神经母细胞瘤细胞(sh-sy5y细胞)损伤、氧糖剥夺/再氧合(ogd/r)诱导的人神经母细胞瘤细胞损伤，且清除自由基和神经保护作用明显优于依达拉奉。体内实验证明，其能够对小鼠大脑中动脉阻塞(mcao)模型诱导脑缺血损伤起到保护作用，显著降低缺血再灌注小鼠脑梗死体积。因此，该类化合物在制备预防或治疗由自由基过量引发的脑卒中、心脑血管疾病以及神经退行性疾病中具有重要作用。
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1.一种吡唑羧酸冰片酯类化合物，其特征在于，其为式(Ⅰ)所示化合物或其药学上可接受的盐：
2.根据权利要求1所述吡唑羧酸冰片酯类化合物，其特征在于，所述六元芳杂环中含有1～3个杂原子，所述杂原子为氮。
3.根据权利要求1所述吡唑羧酸冰片酯类化合物，其特征在于，所述卤素为氟原子或氯原子。
4.根据权利要求1所述吡唑羧酸冰片酯类化合物，其特征在于，所述式(Ⅰ)所示化合物选自以下2-1～2-11所示化合物中的任一种：
5.一种权利要求1～4之一所述吡唑羧酸冰片酯类化合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：将式(3)所示化合物与冰片进行缩合反应，得到式(Ⅰ)所示化合物，反应式如下：
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述式(3)所示化合物的制备方法包括：将式(2)所示化合物在碱性条件下进行水解反应，得到式(3)所示化合物，反应式如下：
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述式(2)所示化合物的制备方法包括：将式(1)所示化合物与丁炔二酸二甲酯进行环化反应，得到式(2)所示化合物，反应式如
8.一种药物组合物，其特征在于，其是由治疗有效量的权利要求1～4之一所述吡唑羧酸冰片酯类化合物与一种或多种药学上可接受的赋形剂制备而成的药物制剂。
9.根据权利要求8所述的药物组合物，其特征在于，所述药物制剂的剂型为胶囊剂、丸剂、片剂、颗粒剂或注射剂。
10.权利要求1～4之一所述吡唑羧酸冰片酯类化合物或权利要求8～9之一所述药物组合物在以下ⅰ)～ⅲ)任一项中的应用：
...【技术特征摘要】
1.一种吡唑羧酸冰片酯类化合物，其特征在于，其为式(ⅰ)所示化合物或其药学上可接受的盐：
2.根据权利要求1所述吡唑羧酸冰片酯类化合物，其特征在于，所述六元芳杂环中含有1～3个杂原子，所述杂原子为氮。
3.根据权利要求1所述吡唑羧酸冰片酯类化合物，其特征在于，所述卤素为氟原子或氯原子。
4.根据权利要求1所述吡唑羧酸冰片酯类化合物，其特征在于，所述式(ⅰ)所示化合物选自以下2-1～2-11所示化合物中的任一种：
5.一种权利要求1～4之一所述吡唑羧酸冰片酯类化合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：将式(3)所示化合物与冰片进行缩合反应，得到式(ⅰ)所示化合物，反应式如下：
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述式(3...
【专利技术属性】
技术研发人员：蒋学阳，李家明，李思怡，吴雨露，朱鹏，
申请(专利权)人：安徽中医药大学，
类型：发明
国别省市：
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