【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物合成，具体涉及一种nsd3降解剂及其制备方法和应用。
技术介绍
1、nsd3（nuclear receptor binding set domain protein 3，核受体结合set结构域蛋白3）是一种组蛋白赖氨酸甲基转移酶，属于nsd家族的一员。nsd3参与表观遗传调控，主要通过对组蛋白尾部赖氨酸残基的甲基化影响基因表达。近年来的研究表明，nsd3在多种类型的癌症中具有重要作用，特别是涉及癌症的发生、发展和转移。异常过表达或功能增强的nsd3与肿瘤的发生密切相关，如肺癌、乳腺癌、血液系统恶性肿瘤等。因此，nsd3已成为癌症治疗的一个潜在靶点，针对nsd3的小分子抑制剂及降解剂研发也受到了广泛的关注。
2、靶向蛋白降解的protac（proteolysis-targeting chimera）技术是一种新兴的药物设计策略，通过利用细胞内固有的泛素-蛋白酶体系统（ubiquitin-proteasome system,ups）来实现对目标蛋白质的降解。传统的药物设计往往侧重于抑制蛋白质的功能活性，而protac技术则是通过设计一种特殊的双功能小分子化合物，该化合物的一端能够与目标蛋白质特异性结合，另一端则能够与e3泛素连接酶结合，从而促使目标蛋白被泛素化标记并引导至蛋白酶体进行降解。
3、因此开发一种具有新型结构的靶向nsd3的protac降解剂，对预防或治疗nsd3相关疾病具有重要意义。
技术实现思路
1、本专利技术的目的在于提供一类喹
2、第一方面，本专利技术提供一种式i所示的化合物或其药学上可接受的盐，所述式ⅰ的结构如下：
3、；
4、其中：
5、x为c1~c12的烷基链；
6、r1选自h、（即精氨酸对应的脱羟基结构）、（即组氨酸对应的脱羟基结构）、（即谷氨酰胺对应的脱羟基结构）、（即天门冬酰胺对应的脱羟基结构）或（即甘氨酸对应的脱羟基结构）。
7、在本专利技术的一些实施例中，上述式ⅰ化合物中，x为c3~c10的烷基链。
8、在本专利技术的一些实施例中，上述式ⅰ化合物中，x为-(ch2)n-，n选自1~12的整数。
9、在本专利技术的一些优选实施例中，上述式ⅰ化合物中，n选自3~10的整数。
10、在本专利技术的一些实施例中，上述式ⅰ化合物中，当r1选自、、、或时，x为-(ch2)6-。
11、本专利技术还提供了一些具体化合物，所述化合物选自：
12、、、、、、、、、或。
13、第二方面，本专利技术还提供了上述式ⅰ所示的化合物的制备方法，包括：
14、当r1为h时，包括以下步骤：
15、a、4-氯-7-氟喹啉和n-甲基咪唑经钯催化偶联反应，得到中间体1；反应式如下：
16、；
17、b、中间体1和nbs经wohl-ziegler反应，得到中间体2；反应式如下：
18、；
19、c、4-溴-3,5-二甲基苯甲醛和联硼酸频那醇酯经miyaura硼化反应，得到相应硼酸频哪醇酯，即中间体3；反应式如下：
20、；
21、d、中间体2和中间体3经suzuki反应，得到中间体4；反应式如下：
22、；
23、e、中间体4和原料5经三乙酰氧基硼氢化钠还原胺化反应，得到中间体6；反应式如下：
24、；
25、f、中间体6经脱boc反应，得到r1为h的式ⅰ化合物；反应式如下：
26、；
27、当r1不为h时，在步骤a~f的基础上，还包括以下步骤：
28、g、r1为h的式ⅰ化合物和氨基酸经脱水缩合反应，得到r1不为h的式ⅰ化合物；所述氨基酸为精氨酸、组氨酸、谷氨酰胺、天门冬酰胺或甘氨酸；反应式如下：
29、。
30、其中，上述制备方法，步骤a中，钯催化偶联反应的物料用量为：4-氯-7-氟喹啉、n-甲基咪唑、醋酸钯、醋酸钾和 n-甲基吡咯烷酮的摩尔体积比为1 mmol：1~3 mmol ：0.01~0.1mmol ：1~3 mmol ：5~30 ml。
31、其中，上述制备方法，步骤a中，钯催化偶联反应的条件为：惰性气体保护下90~120℃反应。
32、其中，上述制备方法，步骤b中，wohl-ziegler反应的物料用量为：中间体1、nbs和乙腈的摩尔体积比为1 mmol：1~1.5 mmol：5~30 ml。
33、其中，上述制备方法，步骤c中，miyaura硼化反应的物料用量为：4-溴-3,5-二甲基苯甲醛、联硼酸频那醇酯、pd（dppf）cl2、醋酸钾和1,4-二氧六环的摩尔体积比为1 mmol：2~4 mmol：0.01~0.1 mmol：1~3 mmol：5~30 ml。
34、其中，上述制备方法，步骤c中，miyaura硼化反应的条件为：惰性气体保护下80~100℃反应。
35、其中，上述制备方法，步骤d中，suzuki反应的物料用量为：中间体2、中间体3、三苯基膦钯、碳酸铯、1,4-二氧六环和水的摩尔体积比为1 mmol：1~3 mmol：0.01~0.1 mmol：2~6mmol：20~60 ml：5~15 ml。
36、其中，上述制备方法，步骤d中，suzuki反应的条件为：惰性气体保护下80~100℃反应。
37、其中，上述制备方法，步骤e中，还原胺化反应的物料用量为：中间体4、原料5、三乙酰氧基硼氢化钠、二氯甲烷和醋酸的摩尔体积比为1 mmol：1~3 mmol：2~4 mmol：50~200ml：0.5~2 ml。
38、其中，上述制备方法，步骤f中，脱boc反应的物料用量为：中间体6、三氟乙酸和二氯甲烷的摩尔体积比为1 mmol：2~5 ml：2~5 ml。
39、其中，上述制备方法，步骤g中，脱水缩合反应的物料用量为：r1为h的式ⅰ化合物、氨基酸、tbtu、diea和n,n-二甲基甲酰胺的摩尔体积比为1 mmol：1~2 mmol：1~2 mmol：2~4mmol：50~200 ml。
40、第三方面，本专利技术提供了一种药物组合物，其以前述式i化合物或其药学上可接受的盐为活性成分，辅以药学上可接受的载体或赋形剂。
41、本专利技术的进一步的目的在于提供一种制备本专利技术的药物组合物的方法，所述方法包括将含式i的任意化合物或其药学上可接受的盐、或者它们的混合物、与一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂组合。
42、第四方面，本专利技术提供了前述式i化合物或其药学上可接受的盐、或者本专利技术的药物组合物，在制备nsd3降解剂中的用途。
43、第五方面，本专利技术提供了前述式i化合本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述式Ⅰ的结构如下：
2.根据权利要求1所述的式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：X为C3~C10的烷基链。
3.根据权利要求1所述的式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：X为-(CH2)n-，n选自1~12的整数。
4.根据权利要求3所述的式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：n选自3~10的整数。
5.根据权利要求4所述的式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：当R1选自、、、或时，X为-(CH2)6-。
6.根据权利要求1~5任一项所述的式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述化合物选自：
7.权利要求1~6任一项所述的式Ⅰ所示的化合物的制备方法，其特征在于：
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于：至少满足下列的一项：
9.药物组合物，其特征在于：其是以权利要求1~6任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐为活性成分，辅以药学上可接受的载体或赋形剂。
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1.式ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述式ⅰ的结构如下：
2.根据权利要求1所述的式ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：x为c3~c10的烷基链。
3.根据权利要求1所述的式ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：x为-(ch2)n-，n选自1~12的整数。
4.根据权利要求3所述的式ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：n选自3~10的整数。
5.根据权利要求4所述的式ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：当r1选自、、、或时，x为-(ch2)6-。
6.根据权利要求1~5任一项所述的式ⅰ所示的化合物或...
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