【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药用气雾剂辅料抛射剂质量控制，具体涉及一种标准混合气体的制备方法。
技术介绍
1、1,1,1,2-四氟乙烷(hfa-134a)是一种低沸点、低毒、不易燃的氢氟烷烃，常温为气态，加压呈液态，是目前药用气雾剂尤其是药用吸入气雾剂中使用最为广泛的抛射剂[陈科峰，马小红.1,1,1,2-四氟乙烷的发展情况[j].有机氟工业,2005,3：16-20]。作为药用气雾剂的重要辅料抛射剂，hfa-134a的质量直接影响到药品的安全性和有效性，尤其用于吸入气雾剂时其会随药物进入体内，更是会直接影响人们的生命健康[sellers wfs.asthmapressurised metered dose inhalerperformance:propellant effect studies indelivery systems[j].allergyasthma clinimmunol,2017,13(30):1-7]。
2、hfa-134a的合成路线复杂，生产过程中会产生很多毒性不一的杂质[张丹妮，毛利敢.制冷剂1,1,1,2-四氟乙烷hfc-134a的合成工艺研究进展[j].山东化工，2016，45(5)：40-41,44]，因此杂质的组成和含量是hfa-134a质量控制的重点。但由于hfa-134a的杂质在常温下均为气态，且部分杂质获取困难，因此2019年之前国内外没有可用于hfa-134a杂质检查用的对照品。2020版《中国药典》四部首次收载了四氟乙烷(供外用气雾剂用)[国家药典委员会.中华人民共和国药典[s].四部.
技术实现思路
1、本专利技术的目的是提供一种1,1-二氟-2-氯乙烯和1-氯-1-氟乙烯标准混合气体的制备方法。
2、本专利技术所提供的1,1-二氟-2-氯乙烯和1-氯-1-氟乙烯标准混合气体的制备方法，包括如下步骤：
3、1)配制高压气瓶装1,1-二氟-2-氯乙烯和1-氯-1-氟乙烯混合气体标准物质；
4、2)采用ir,ms,mr进行结构确认；
5、3)采用库仑法测定水分；
6、4)采用闭水法测试包装密封性；
7、5)采用标准曲线法确定各组分含量；
8、6)采用单因素方差分析考察均匀性；
9、7)采用线性拟合和放压实验分别考察短期稳定性和压力稳定性；
10、8)评估定值过程引入的不确定度。
11、上述方法步骤1)中，所述高压气瓶装1,1-二氟-2-氯乙烯和1-氯-1-氟乙烯混合气体标准物质中，1,1-二氟-2-氯乙烯浓度约为0.3μg/ml(0.3±0.03μg/ml)，1-氯-1-氟乙烯浓度约为0.1μg/ml(0.1±0.01μg/ml)，余量为氮气；压力9.5mpa。
12、步骤2)中mr测试以原料1,1-二氟-2-氯乙烯、1-氯-1-氟乙烯纯品和该混合气体标准物质进行，将装有样品的高压气瓶连接减压器，调整其压力适当后与不锈钢进样针连接，将适量样品通入氘代氯仿中，在核磁共振波谱仪上采集1h谱、13c谱、19f谱；
13、ir测试以原料1,1-二氟-2-氯乙烯、1-氯-1-氟乙烯纯品和该混合气体标准物质进行，即，取样品适量，注入红外气体池，扫描范围4000～500cm-1，分辨率4cm-1，在相同参数下先对空白红外本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种1,1-二氟-2-氯乙烯和1-氯-1-氟乙烯标准混合气体的制备方法，包括如下步骤：
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1)中，所述高压气瓶装1,1-二氟-2-氯乙烯和1-氯-1-氟乙烯混合气体标准物质中，1,1-二氟-2-氯乙烯浓度为0.3±0.03μg/ml，1-氯-1-氟乙烯浓度为0.1±0.01μg/ml，余量为氮气；压力9.5MPa。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤2)中MR测试以原料1,1-二氟-2-氯乙烯、1-氯-1-氟乙烯纯品和该混合气体标准物质进行，将装有样品的高压气瓶连接减压器，调整其压力适当后与不锈钢进样针连接，将适量样品通入氘代氯仿中，在核磁共振波谱仪上采集1H谱、13C谱、19F谱；
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤5)中，采用标准曲线法对样品中1,1-二氟-2-氯乙烯和1-氯-1-氟乙烯的含量进行测定，具体操作如下：
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤6)中，随机抽取多支样品，注入真空气体取样袋作为供试品，按含量测定下色谱条件注入气相色谱仪，记录
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤7)中，模拟运输过程温度和相对湿度的变化，取样品置于温度40℃、相对湿度60％的恒温恒湿箱中，分别于0，5和10天进行气相色谱检测，记录两种组分的峰面积百分比，采用经典线性模型进行判断，即以监测时间为横坐标，峰面积百分比测定结果为纵坐标进行线性拟合，得到直线斜率b1，用t检验进行判断，若则表明斜率不显著，稳定性良好；
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤8)中，1,1-二氟-2-氯乙烯和1-氯-1-氟乙烯混合气体标准物质含量测定的不确定度由均匀性、长期稳定性和定值过程三部分引入，定值过程引入的不确定度又分为两部分：一部分是按统计方法计算的不确定度，即不确定度的A类评定，主要为标准曲线拟合和测量重复性引入的不确定度；一部分是通过对测量影响因素的分析，以非统计分析的方法评定的不确定度，即不确定度的B类评定，主要为气相色谱测定的不确定度。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，均匀性引入的不确定度按公式(1)计算：
9.根据权利要求1-8中任一项所述的方法制备的1,1-二氟-2-氯乙烯和1-氯-1-氟乙烯标准混合气体，所述1,1-二氟-2-氯乙烯和1-氯-1-氟乙烯标准混合气体中，1,1-二氟-2-氯乙烯浓度为0.329±0.018μg/ml，扩展因子k＝2，1-氯-1-氟乙烯浓度为0.111±0.004μg/ml扩展因子k＝2，20℃，标准大气压下。
10.权利要求9所述的1,1-二氟-2-氯乙烯和1-氯-1-氟乙烯标准混合气体作为四氟乙烷有关物质检查用对照品的应用。
...【技术特征摘要】
1.一种1,1-二氟-2-氯乙烯和1-氯-1-氟乙烯标准混合气体的制备方法，包括如下步骤：
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1)中，所述高压气瓶装1,1-二氟-2-氯乙烯和1-氯-1-氟乙烯混合气体标准物质中，1,1-二氟-2-氯乙烯浓度为0.3±0.03μg/ml，1-氯-1-氟乙烯浓度为0.1±0.01μg/ml，余量为氮气；压力9.5mpa。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤2)中mr测试以原料1,1-二氟-2-氯乙烯、1-氯-1-氟乙烯纯品和该混合气体标准物质进行，将装有样品的高压气瓶连接减压器，调整其压力适当后与不锈钢进样针连接，将适量样品通入氘代氯仿中，在核磁共振波谱仪上采集1h谱、13c谱、19f谱；
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤5)中，采用标准曲线法对样品中1,1-二氟-2-氯乙烯和1-氯-1-氟乙烯的含量进行测定，具体操作如下：
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤6)中，随机抽取多支样品，注入真空气体取样袋作为供试品，按含量测定下色谱条件注入气相色谱仪，记录色谱图，将1,1-二氟-2-氯乙烯和1-氯-1-氟乙烯的峰面积代入标准曲线计算两种组分的含量，分别统计1,1-二氟-2-氯乙烯和1-氯-1-氟乙烯的含量并用单因素方差分析，通过检验水平p值和比较f检验值与f临界值的大小来判定均匀性。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤7)中，模拟运输过程温度和相对...
【专利技术属性】
技术研发人员：赵燕君，谢兰桂，赵霞，孙会敏，杨会英，田霖，
申请(专利权)人：中国食品药品检定研究院国家药品监督管理局医疗器械标准管理中心，中国药品检验总所，
类型：发明
国别省市：
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