【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及生物医学，更具体地，涉及一种两性离子花菁染料及其制备方法和应用。
技术介绍
1、泌尿系统是人体代谢排泄的重要途径，主要由肾脏、输尿管、膀胱、尿道组成。在排泄过程中，异常的体内代谢废物、外来微生物、药物等易引起肾脏以及输尿管，膀胱感染和损伤，进而导致一系列泌尿系统的疾病。近年来，由于超声、计算机断层扫描(computerizedtomography, ct)、磁共振成像(magnetic resonance aging, mri)等检查手段的广泛应用，使得人们能够对泌尿系统组织结构成像及早期发现微小的泌尿系统中的肿瘤，但在实现早期诊断的同时也对临床医生提出了挑战。此外，术者在手术过程中主要依据视觉信息进行临床操作，增加组织间的对比，实现精准的术中操作成为另一个亟需解决的问题。
2、近红外荧光成像技术作为一种新的成像方法，在前哨淋巴结显影、肿瘤定位、血管显影等方面已有了广泛的应用。通过静脉或局部注射近红外荧光染料，使之聚集在特定部位后，在波长700～900nm的激发光的照射下，近红外荧光染料会发射出比入射光波长更长的肉眼不可见的荧光，该荧光可被近红外荧光成像设备捕捉，通过滤镜进入相机后经数据处理将光信号转化为电子信号，最终将信号的强弱用灰度值显示于屏幕上。生物组织对于该波段的光量子吸收最弱，相比于传统的成像方法，近红外荧光成像可以实现术中的实时成像，为术者提供直观的视觉引导，并且由于组织对于这段波长内的光吸收和散射作用均较小，使之具有较强的组织穿透力(1~2 cm)，并且无电离辐射等危害。
3、
4、此外，探针在体内留存的时间长，不能够及时被代谢清除出体外会对循环系统会产生一定的毒性。因此，如果探针的肾脏代谢速率快，即在体内留存时间短，则可以进一步提高其生物安全性。
5、专利cn117186151a中公开了一种近红外两性离子花菁染料，并指出其通过荧光成像实时监测，实现泌尿系统病变部位的动态监测以及病变区域的可视化识别，对诊断肾脏损伤，输尿管梗阻等具有重要意义，同时借助实时荧光成像设备可以为输尿管手术的精准化治疗提供更精确的指导。但是，从其肾清除效率测试的实验可知，其需要约8个小时才能基本代谢出体外（即在肾清除效率测试需要约8个小时才能达到最高尿液回收率），该代谢速率仍较慢，难以让信号充分富集在输尿管中而实现输尿管成像。此外，进一步缩短其代谢时间，可以提高其生物安全性。
技术实现思路
1、本专利技术的首要目的是克服目前肾清除的荧光探针的肾脏代谢速率需进一步提高以及现有的肾清除的荧光探针难以实现输尿管成像的问题，提供一种两性离子花菁染料。本专利技术在现有的花菁染料的特定位置上引入磺酸基团，其不仅可以让花菁染料保持良好的亲水性，而且让花菁染料分子的电荷分布更加均衡，蛋白结合率更低，从而提高其作为肾清除型探针时的代谢速率，进而能实现输尿管成像。同时，由于本专利技术的两性离子花菁染料的肾脏代谢速率快，在6小时左右即完成体内的代谢，故生物安全性更高。
2、本专利技术的进一步目的是提供上述两性离子花菁染料的制备方法。
3、本专利技术的又一目的是提供上述两性离子花菁染料或其药学上可接受的盐、溶剂化物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体在制备荧光探针中的应用。
4、本专利技术的又一目的是提供一种荧光探针，其含有上述两性离子花菁染料和/或其药学上可接受的盐、溶剂化物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体。
5、本专利技术的上述目的通过以下技术方案实现：
6、本专利技术提供一种两性离子花菁染料，具有式（ⅰ）~式（ⅳ）任一所示的结构：
7、
8、，
9、其中，y为f、cl、br或i；x为nh、sh或o；n为0~30的整数；n1为2~30的整数。
10、本专利技术在现有的花菁染料的特定位置上引入磺酸基团，其不仅可以让花菁染料保持良好的亲水性，而且让花菁染料分子的电荷分布更加均衡，蛋白结合率更低，从而提高其作为肾清除型探针时的代谢速率，进而能实现输尿管成像。同时，由于本专利技术的两性离子花菁染料的肾脏代谢速率快，在6小时左右即完成体内的代谢，故生物安全性更高。
11、并且，本专利技术的两性离子花菁染料为单一分子、无标记、两性电中性，具有高特异性、高灵敏度，良好的生物相容性和良好的光学稳定性，而且可以迅速经肾脏代谢而不被其他组织或器官非特异性摄取，特异性好，可在未来的医学光学检查中发挥重要的作用，具有极好的应用前景。
12、此外，本专利技术还可以在花菁染料母核结构的六元环特定位置上引入羧基（式（ⅱ）或式（ⅲ））或peg-羧基（式（ⅳ）），羧基基团可以与氨基酸发生缩合反应，从而为后续荧光探针的靶向性修饰提供了更多的可修饰位点，通过引入不同的功能性基团（如，寡肽或多肽序列），可以使探针具有更高的特异性和靶向性，从而可以进一步用于癌症的的追踪检测；peg链不仅可以改善药物的溶解性、稳定性和生物相容性，还可以通过靶向配体的结合来提高药物的靶向性；此外，经过功能性修饰的peg链可以进一步用于构建纳米尺度的药物递送系统。
13、优选地，所述n为1~30的整数。
14、更为优选地，所述n为1~15的整数。
15、进一步优选地，所述n为1~3的整数。
16、优选地，所述n1为2~20的整数。
17、优选地，所述两性离子花菁染料具有以下任一结构：
18、、、、
19、、或。
20、一种上述两性离子花菁染料的制备方法，包括如下步骤：
21、当两性离子花菁染料为式（ⅰ）结构时：
22、s1. 化合物（14）与化合物（15）发生缩合反应，即得所述两性离子花菁染料；
23、；
24、当两性离子花菁染料为式（ⅱ）结构时：
25、s1. 化合物（14）与化合物（15）发生缩合反应，得到所述式（ⅰ）所述化合物；
26、s2. 式（ⅰ）所述化合物与化合物（2）发生缩合反应，即得所述两性离子花菁染料；
27、；
28、当两性离子花菁染料为式（ⅲ）结构时：
29、s1. 化合物（14）与化合物（15）发生缩合反应，得到所述式（ⅰ）所述化合物；
30、s3. 式（ⅰ）所述化合物与化合物（5）发生缩合反应，即得所述两性离子花菁染料；
31、；
32、当两性离子花菁染料为式（ⅳ）结构时：
33本文档来自技高网...
【技术保护点】
1. 一种两性离子花菁染料，其特征在于，具有式（Ⅰ）~式（Ⅳ）任一所示的结构：
2.根据权利要求1所述两性离子花菁染料，其特征在于，所述n为1~30的整数。
3. 根据权利要求1所述两性离子花菁染料，其特征在于，所述两性离子花菁染料具有以下任一结构：
4.一种权利要求1~3任一所述两性离子花菁染料的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
5.根据权利要求4所述制备方法，其特征在于，所述化合物（14）通过化合物（12）和化合物（13）发生取代反应得到；
6. 根据权利要求4所述制备方法，其特征在于，步骤S1中，所述缩合反应的反应温度为80~100℃，时间为12~24 h。
7. 根据权利要求4所述制备方法，其特征在于，步骤S2~S4中，所述缩合反应的反应温度为65~85℃，时间为6~12 h。
8.权利要求1~3任一所述两性离子花菁染料或其药学上可接受的盐、溶剂化物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体在制备荧光探针中的应用。
9.根据权利要求8所述应用，其特征在于，所述荧光探针为用于器官
10.一种荧光探针，其特征在于，含有权利要求1~3任一所述两性离子花菁染料和/或其药学上可接受的盐、溶剂化物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体。
...【技术特征摘要】
1. 一种两性离子花菁染料，其特征在于，具有式（ⅰ）~式（ⅳ）任一所示的结构：
2.根据权利要求1所述两性离子花菁染料，其特征在于，所述n为1~30的整数。
3. 根据权利要求1所述两性离子花菁染料，其特征在于，所述两性离子花菁染料具有以下任一结构：
4.一种权利要求1~3任一所述两性离子花菁染料的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
5.根据权利要求4所述制备方法，其特征在于，所述化合物（14）通过化合物（12）和化合物（13）发生取代反应得到；
6. 根据权利要求4所述制备方法，其特征在于，步骤s1中，所述缩合反应的反应温度为80~...
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