【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
1、免疫检查点是抑制途径，其有助于维持自身耐受性并且调节外周组织中的生理免疫应答的持续时间和幅度，以尽量减少附带的组织损伤。肿瘤共同选择某些免疫检查点途径作为免疫抵抗的机制，特别是针对肿瘤抗原特异性的t细胞。靶向或直接针对例如程序性死亡1受体(pd-1)的检查点阻断抗体的开发可促进癌症的治疗。免疫疗法，例如抗pd-1抗体或抗pd-l1抗体疗法，改善了癌症的治疗；然而，仍有许多患者对治疗的响应不佳，或随着时间的推移对治疗失去响应。因此，需要通过结合不同疗法来改善癌症治疗。
技术实现思路
1、在某些实施方案中，本文提供了一种组合(例如，本文所述化合物例如stat3抑制剂和免疫检查点抑制剂的组合)，其可用于例如在有需要的受试者中治疗癌症的方法。
2、在某些实施方案中，本文提供了在有需要的受试者中治疗癌症的方法，包括a)向所述受试者经口施用有效量的式(i)的化合物：
3、
4、或其药学上可接受的盐，其中r选自由氢、苯基硫烷基、2-羟基-萘-1-基、喹啉-8-基硫烷基、三唑-3-基硫烷基和苯并噻唑-2-基硫烷基组成的组；r1选自由氢、甲基、氯、溴、甲氧基、乙氧基、叔丁基、硝基、甲酯、乙酰胺、1,4-二噁英、氟、三氟甲氧基、乙酰基、三氟甲基、丙基、环己烯、甲氧基-苯氧基、氯代苯氧基、甲苯氧基和苯氧基组成的组；以及b)向所述受试者施用有效量的免疫检查点抑制剂。在一些实施方案中，式(i)的化合物是n-(1’,2-二羟基-1,2’-联萘-4’-基)-4
5、在某些实施方案中，本文进一步提供了在有需要的受试者中降低癌症复发风险的方法，包括a)向所述受试者经口施用有效量的式(i)的化合物：
6、
7、或其药学上可接受的盐，其中r选自由氢、苯基硫烷基、2-羟基-萘-1-基、喹啉-8-基硫烷基、三唑-3-基硫烷基和苯并噻唑-2-基硫烷基组成的组；r1选自由氢、甲基、氯、溴、甲氧基、乙氧基、叔丁基、硝基、甲酯、乙酰胺、1,4-二噁英、氟、三氟甲氧基、乙酰基、三氟甲基、丙基、环己烯、甲氧基-苯氧基、氯代苯氧基、甲苯氧基和苯氧基组成的组；以及b)向所述受试者施用有效量的免疫检查点抑制剂。在一些实施方案中，式(i)的化合物是n-(1’,2-二羟基-1,2’-联萘-4’-基)-4-甲氧基苯磺酰胺、n-(3,1’-二羟基-[1,2’]联萘基-4’-基)-4-甲氧基苯磺酰胺、n-(4,1’-二羟基-[1,2’]联萘基-4’-基)-4-甲氧基苯磺酰胺、n-(5,1’-二羟基-[1,2’]联萘基-4’-基)-4-甲氧基苯磺酰胺、n-(6,1’-二羟基-[1,2’]联萘基-4’-基)-4-甲氧基苯磺酰胺、n-(7,1’-二羟基-[1,2’]联萘基-4’-基)-4-甲氧基苯磺酰胺、n-(8,1’-二羟基-[1,2’]联萘基-4’-基)-4-甲氧基苯磺酰胺、4-溴-n-(1,6’-二羟基-[2,2’]联萘基-4-基)-苯磺酰胺或4-溴-n-[4-羟基-3-(1h-[1,2,4]三唑-3-基硫烷基)-萘-1-基]-苯磺酰胺，或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，式(i)的化合物是n-(1’,2-二羟基-1,2’-联萘-4’-基)-4-甲氧基苯磺酰胺。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是胃肠外施用的。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是pd-1抑制剂或pd-l1抑制剂。在一些实施方案中，pd-1抑制剂是抗pd-1抗体。在一些实施方案中，抗pd-1抗体是西米普利单抗、纳武利尤单抗、帕博利珠单抗、匹地利珠单抗、斯巴达珠单抗、卡瑞利珠单抗、信迪利单抗、替雷利珠单抗、特瑞普利单抗、多塔利单抗、萨善利单抗、瑞弗利本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和免疫检查点抑制剂，其用于在有需要的受试者中治疗癌症，包括：
2.根据权利要求1所述用途的化合物和免疫检查点抑制剂，其中所述式(I)的化合物抑制信号转导和转录激活子3(STAT3)。
3.根据权利要求1所述用途的化合物和免疫检查点抑制剂，其中所述式(I)的化合物抑制信号转导和转录激活子1(STAT1)。
4.根据权利要求1所述用途的化合物和免疫检查点抑制剂，其中所述式(I)的化合物抑制信号转导和转录激活子5(STAT5)。
5.根据权利要求1所述用途的化合物和免疫检查点抑制剂，其中所述式(I)的化合物是N-(1’,2-二羟基-1,2’-联萘-4’-基)-4-甲氧基苯磺酰胺、N-(3,1’-二羟基-[1,2’]联萘基-4’-基)-4-甲氧基苯磺酰胺、N-(4,1’-二羟基-[1,2’]联萘基-4’-基)-4-甲氧基苯磺酰胺、N-(5,1’-二羟基-[1,2’]联萘基-4’-基)-4-甲氧基苯磺酰胺、N-(6,1’-二羟基-[1,2’]联萘基-4’-基)-4-甲氧基苯磺酰胺、N-(7,1’-二羟基
6.根据权利要求5所述用途的化合物和免疫检查点抑制剂，其中所述式(I)的化合物为N-(1’,2-二羟基-1,2’-联萘-4’-基)-4-甲氧基苯磺酰胺。
7.根据权利要求1所述用途的化合物和免疫检查点抑制剂，其中所述免疫检查点抑制剂是PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂。
8.根据权利要求7所述用途的化合物和免疫检查点抑制剂，其中所述PD-1抑制剂是抗PD-1抗体。
9.根据权利要求8所述用途的化合物和免疫检查点抑制剂，其中所述抗PD-1抗体是西米普利单抗、纳武利尤单抗、帕博利珠单抗、匹地利珠单抗、斯巴达珠单抗、卡瑞利珠单抗、信迪利单抗、替雷利珠单抗、特瑞普利单抗、多塔利单抗、萨善利单抗、瑞弗利单抗、特泊利单抗、ABBV-181、AK104、AK105、BCD-100、BI-754091、CBT-501、CC-90006、GLS-010、HLX10、IBI-308、JNJ-3283、JS001、LZM009、MEDI0680(AMP-514)、REGEN-2810、SHR-1210、Sym021、TSR-042或XmAb20717。
10.根据权利要求9所述用途的化合物和免疫检查点抑制剂，其中所述抗PD-1抗体是帕博利珠单抗。
11.根据权利要求7所述用途的化合物和免疫检查点抑制剂，其中所述PD-L1抑制剂是抗PD-L1抗体。
12.根据权利要求11所述用途的化合物和免疫检查点抑制剂，其中所述抗PD-L1抗体是阿替利珠单抗、阿维鲁单抗、度伐利尤单抗、恩沃利单抗、FS118、BCD-135、BGB-A333、BGBA-317、CBT-502、CK-301、CS1001、FAZ053、MDX-1105、MSB2311、SHR-1316、M7824、LY3415244、CA-170或CX-072。
13.根据权利要求1-12中任一项所述用途的化合物和免疫检查点抑制剂，其中所述免疫检查点抑制剂在施用所述式(I)的化合物之前施用。
14.根据权利要求1-12中任一项所述用途的化合物和免疫检查点抑制剂，其中所述免疫检查点抑制剂与所述式(I)的化合物同时施用。
15.根据权利要求1-12中任一项所述用途的化合物和免疫检查点抑制剂，其中所述免疫检查点抑制剂在施用所述式(I)的化合物之后施用。
16.根据权利要求1-15中任一项所述用途的化合物和免疫检查点抑制剂，其中在施用所述式(I)的化合物和所述免疫检查点抑制剂三周或更长时间后，所述受试者至少部分缓解。
17.根据权利要求1-16中任一项所述用途的化合物和免疫检查点抑制剂，其中在施用所述式(I)的化合物和所述免疫检查点抑制剂六周或更长时间后，所述受试者完全缓解。
18.根据权利要求1-17中任一项所述用途的化合物和免疫检查点抑制剂，其中与向受试者单独施用所述免疫检查点抑制剂相比，所述方法在施用六周内使肿瘤大小缩小至少20％。
19.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和免疫检查点抑制剂，其用于在有需要的受试者中减少癌症复发风险的方法，...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.式(i)的化合物或其药学上可接受的盐和免疫检查点抑制剂，其用于在有需要的受试者中治疗癌症，包括：
2.根据权利要求1所述用途的化合物和免疫检查点抑制剂，其中所述式(i)的化合物抑制信号转导和转录激活子3(stat3)。
3.根据权利要求1所述用途的化合物和免疫检查点抑制剂，其中所述式(i)的化合物抑制信号转导和转录激活子1(stat1)。
4.根据权利要求1所述用途的化合物和免疫检查点抑制剂，其中所述式(i)的化合物抑制信号转导和转录激活子5(stat5)。
5.根据权利要求1所述用途的化合物和免疫检查点抑制剂，其中所述式(i)的化合物是n-(1’,2-二羟基-1,2’-联萘-4’-基)-4-甲氧基苯磺酰胺、n-(3,1’-二羟基-[1,2’]联萘基-4’-基)-4-甲氧基苯磺酰胺、n-(4,1’-二羟基-[1,2’]联萘基-4’-基)-4-甲氧基苯磺酰胺、n-(5,1’-二羟基-[1,2’]联萘基-4’-基)-4-甲氧基苯磺酰胺、n-(6,1’-二羟基-[1,2’]联萘基-4’-基)-4-甲氧基苯磺酰胺、n-(7,1’-二羟基-[1,2’]联萘基-4’-基)-4-甲氧基苯磺酰胺、n-(8,1’-二羟基-[1,2’]联萘基-4’-基)-4-甲氧基苯磺酰胺、4-溴-n-(1,6’-二羟基-[2,2’]联萘基-4-基)-苯磺酰胺或4-溴-n-[4-羟基-3-(1h-[1,2,4]三唑-3-基硫烷基)-萘-1-基]-苯磺酰胺，或其药学上可接受的盐。
6.根据权利要求5所述用途的化合物和免疫检查点抑制剂，其中所述式(i)的化合物为n-(1’,2-二羟基-1,2’-联萘-4’-基)-4-甲氧基苯磺酰胺。
7.根据权利要求1所述用途的化合物和免疫检查点抑制剂，其中所述免疫检查点抑制剂是pd-1抑制剂或pd-l1抑制剂。
8.根据权利要求7所述用途的化合物和免疫检查点抑制剂，其中所述pd-1抑制剂是抗pd-1抗体。
9.根据权利要求8所述用途的化合物和免疫检查点抑制剂，其中所述抗pd-1抗体是西米普利单抗、纳武利尤单抗、帕博利珠单抗、匹地利珠单抗、斯巴达珠单抗、卡瑞利珠单抗、信迪利单抗、替雷利珠单抗、特瑞普利单抗、多塔利单抗、萨善利单抗、瑞弗利单抗、特泊利单抗、abbv-181、ak104、ak105、bcd-100、bi-754091、cbt-501、cc-90006、gls-010、hlx10、ibi-308、jnj-3283、js001、lzm009、medi0680(amp-514)、regen-2810、shr-1210、sym021、tsr-042或xmab20717。
10.根据权利要求9所述用途的化合物和免疫检查点抑制剂，其中所述抗pd-1抗体是帕博利珠单抗。
11.根据权利要求7所述用途的化合物和免疫检查点抑制剂，其中所述pd-l1抑制剂是抗pd-l1抗体。
12.根据权利要求11所述用途的化合物和免疫检查点抑制剂，其中所述抗pd-l1抗体是阿替利珠单抗、阿维鲁单抗、度伐利尤单抗、恩沃利单抗、fs118、bcd-135、bgb-a333、bgba-317、cbt-502、ck-301、cs1001、faz053、mdx-1105、msb2311、shr-1316、m7824、ly3415244、ca-170或cx-072。
13.根据权利要求1-12中任一项所述用途的化合物和免疫检查点抑制剂，其中所述免疫检查点抑制剂在施用所述式(i)的化合物之前施用。
14.根据权利要求1-12中任一项所述用途的化合物和免疫检查点抑制剂，其中所述免疫检查点抑制剂与所述式(i)的化合物同时施用。
15.根据权利要求1-12中任一项所述用途的化合物和免疫检查点抑制剂，其中所述免疫检查点抑制剂在施用所述式(i)的化合物之后施用。
16.根据权利要求1-15中任一项所述用途的化合物和免疫检查点抑制剂，其中在施用所述式(i)的化合物和所述免疫检查点抑制剂三周或更长时间后，所述受试者至少部分缓解。
17.根据权利要求1-16中任一项所述用途的化合物和免疫检查点抑制剂，其中在施用所述式(i)的化合物和所述免疫检查点抑制剂六周或更长时间后，所述受试者完全缓解。
18.根据权利要求1-17中任一项所述用途的化合物和免疫检查点抑制剂，其中与向受试者单独施用所述免疫检查点抑制剂相比，所述方法在施用六周内使肿瘤大小缩小至少20％。
19.式(i)的化合物或其药学上可接受的盐和免疫检查点抑制剂，其...
【专利技术属性】
技术研发人员：伊姆兰·阿利拜，索菲亚·迪阿查瓦尔，耶诺·久里斯，
申请(专利权)人：特维迪疗法公司，
类型：发明
国别省市：
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