【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物制剂，具体涉及到一种注射用阿扎胞苷复合物及其制备方法。
技术介绍
1、骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndromes，mds)是起源于造血干细胞的一组异质性髓系克隆性疾病，其特点是髓系细胞发育异常，表现为无效造血、难治性血细胞减少，高风险向急性髓系白血病(aml)转化。按照《国际预后评分系统》判为中级-2和高危(统称为高风险)的mds患者的中位生存期仅分别为1.2和0.4年，且进展为aml的风险高。此前，除同种基因造血干细胞移植(hsct)外，没有其他治疗方法可以有效干预mds的自然进程。
2、阿扎胞苷(azacitidine)，化学名称为1-(β-d-呋喃核糖基)-4-氨基-1,3,5-三嗪-2(1h)-酮，是一种dna甲基转移酶抑制剂，可引起dna低甲基化，并具有直接的细胞毒作用，由美国pharmion制药公司开发。2004年5月美国fda批准该药物冻干制剂vidaza上市，其作用机制是阿扎胞苷经磷酸化后结合到dna分子上，dna甲基转移酶与阿扎胞苷发生甲基化反应，形成共价结合产物，dna甲基转移酶的活性被抑制并发生降解，引起肿瘤组织中dna甲基化水平降低，高甲基化抑癌基因去甲基化，使基因恢复表达从而抑制肿瘤细胞。临床主要用于治疗骨髓增生异常综合征(mds)急性非淋巴细胞性白血病，也可用于治疗乳腺癌、黑色素瘤和肠癌等。
3、阿扎胞苷结构式如下：
4、
5、阿扎胞苷原料属于难溶性药物，水中溶解度较低(约13.8mg/ml)，并且阿扎胞苷稳
6、专利cn104739778a、cn108721222a、cn114224852a通过减少冻干体积，缩短冻干周期来减少杂质的生产，提高产品稳定性，但忽视了在制备过程中温度对水解杂质的产生存在显著影响，在该制备温度下阿扎胞苷发生水解、产生杂质的速率快，不利于阿扎胞苷的化学稳定。业内通常采用低温手段能有效减缓水解杂质增长，但低温时药物溶解度较低，达不到专利所述10mg/ml或16.67mg/ml。
7、专利cn101632643a公开了一种注射用阿扎胞苷及其制备方法，使用维生素c来增加阿扎胞苷在水溶液中的稳定性。而注射用阿扎胞苷主要有关物质来自水解产物，维生素c作为还原保护剂，无法抑制本品在水中分解；同时维生素c是强酸性物质，阿扎胞苷在酸性环境下易于水解，因此维生素c无法增加阿扎胞苷在水中的稳定性。
8、专利cn111297809a、cn103251564a、cn104706650a、cn105769775a、cn109646410a、wo2013012135a1、wo2019231225a1、cn108295034a和cn109820827a所公开阿扎胞苷注射用粉针剂，这些专利均在制备工艺中进行了改进：通过控制药液制备温度和ph、加入有机溶剂分散，缩短溶解时间等工艺措施来减少水解杂质的产生。上述专利仍存在一些尚未解决的技术难题：(1)工艺问题，灌装体积为20-25ml，冻干周期长，冻干困难，生产成本高，间接降低了产品的稳定性；(2)粉针剂复溶后为混悬液，易发生沉降聚集现象，容易堵针，给药剂量不准确，临床使用顺应性差。
9、专利cn107961216a、cn108451901a公开了一种阿扎胞苷的制剂及其制备方法，通过添加助流剂泊洛沙姆188和抗氧化剂焦亚硫酸钠提高产品的溶解度，过滤除菌至中硼硅玻璃安瓿中。泊洛沙姆188为非离子性表面活性剂，其增溶能力有限；焦亚硫酸钠属于抗氧化剂，对于阿扎胞苷的水解没有抑制作用。该专利为阿扎胞苷注射液，注射用水作为溶剂，而阿扎胞苷易水解，因此该注射液放置稳定性较差。
10、专利us2022096507a1公开了将阿扎胞苷溶解在非水溶剂dmso中，减少阿扎胞苷水解杂质的生成。该专利设计的阿扎胞苷剂型为注射用浓溶液，使用时需与25-500ml的0.9％氯化钠注射液配伍静脉注射给药。而目前阿扎胞苷粉针剂主要给药途径为皮下注射给药，该专利通过静脉滴注给药，且滴注溶液中含有dmso，存在安全隐患，并且部分患者产生过敏反应。因此与原研粉针剂相比，无明显临床优势，没有改善上市产品的技术缺陷。
技术实现思路
1、为了解决现有技术中注射用阿扎胞苷稳定性较差，常温溶解时易水解，易发生沉降聚集现象，容易引发堵针，临床使用顺应性不理想等问题，本专利技术旨在提供一种稳定性良好、复溶后呈溶液状态、不易沉降聚集的注射用阿扎胞苷复合物及其制备方法，通过阿扎胞苷与聚维酮形成复合物，使溶解度显著提高，本专利技术中所提供的阿扎胞苷复合物的制备方法，溶解速度快、配制时间短、冻干周期短、工艺简单，适合规模化生产。
2、本专利技术提供一种注射用阿扎胞苷复合物，包含阿扎胞苷、聚维酮和冻干支撑剂。
3、优选的，所述阿扎胞苷、聚维酮和冻干支撑剂的质量比为1:(4～15):1。
4、优选的，所述聚维酮为聚维酮k12或聚维酮k17。
5、优选的，所述冻干支撑剂选自甘露醇、蔗糖、葡萄糖、乳糖、海藻糖中的一种或多种任意组合。
6、另一方面，本专利技术提供了阿扎胞苷复合物溶液及其冻干制剂的制备方法，包括如下步骤：
7、(1)称取处方量的聚维酮搅拌溶解于叔丁醇/注射用水混合溶剂中；
8、(2)将处方量的阿扎胞苷原料，缓慢加入步骤(1)所得溶液中，搅拌溶解；
9、(3)添加处方量的冻干支撑剂至步骤(2)所得溶液中，搅拌溶解，用步骤(1)溶剂定容或定重得到阿扎胞苷复合物溶液，调节ph为5.5～7.0；
10、其中阿扎胞苷：定容后的复合物溶液体积(g/ml)＝1:(50-200)；
11、(4)将步骤(3)所得溶液用0.22μm滤器除菌过滤，所得滤液分装于西林瓶中，半压塞；冻干，压塞，轧盖即得。
12、本专利技术制备过程中，控制药液制备温度为2～8℃；在低温下制备，可减缓阿扎胞苷的水解，同时阿扎胞苷与聚维酮形成复合物，提高了阿扎胞苷的稳定性。
13、更进一步的，步骤(1)中叔丁醇/注射用水混合溶剂中叔丁醇体积占比为0-70％，也就是说也可以单独使用注射用水作为溶剂。
14、步骤(2)中所用阿扎胞苷原料药采用微粉化处理，其粒度d90不大于50μm。
15、除此之外，本专利技术提供了阿扎胞苷复合物冻干制剂的冻干工艺，步骤如下：
16、本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种注射用阿扎胞苷复合物，其特征在于，包含阿扎胞苷、聚维酮和冻干支撑剂，且所述阿扎胞苷、聚维酮和冻干支撑剂的质量比为1:(4～15):1。
2.根据权利要求1所述的注射用阿扎胞苷复合物，其特征在于，所用聚维酮为聚维酮K12或聚维酮K17。
3.根据权利要求1所述的注射用阿扎胞苷复合物，其特征在于，冻干支撑剂选自甘露醇、蔗糖、葡萄糖、乳糖、海藻糖之一或任意组合。
4.权利要求1所述的注射用阿扎胞苷复合物的制备方法，其特征在于，包含如下步骤：
5.根据权利要求4所述注射用阿扎胞苷复合物的制备方法，其特征在于，制备全过程中控制药液制备温度为2～8℃。
6.根据权利要求4所述注射用阿扎胞苷复合物的制备方法，其特征在于，步骤(1)中叔丁醇/注射用水混合溶剂中叔丁醇体积占比为0～70％。
7.根据权利要求4所述注射用阿扎胞苷复合物的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所用阿扎胞苷原料药采用微粉化处理，其粒度D90不大于50μm。
8.根据权利要求4所述注射用阿扎胞苷复合物的制备方法，其特征在于，步骤(5)的
...【技术特征摘要】
1.一种注射用阿扎胞苷复合物，其特征在于，包含阿扎胞苷、聚维酮和冻干支撑剂，且所述阿扎胞苷、聚维酮和冻干支撑剂的质量比为1:(4～15):1。
2.根据权利要求1所述的注射用阿扎胞苷复合物，其特征在于，所用聚维酮为聚维酮k12或聚维酮k17。
3.根据权利要求1所述的注射用阿扎胞苷复合物，其特征在于，冻干支撑剂选自甘露醇、蔗糖、葡萄糖、乳糖、海藻糖之一或任意组合。
4.权利要求1所述的注射用阿扎胞苷复合物的制备方法，其特征在于，包含如下步骤：
5.根据权利...
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