【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物合成，具体涉及磷酸特地唑胺中间体5-(5-溴吡啶)四氮唑的制备方法。
技术介绍
1、四氮唑类化合物是一类重要的五元杂环化合物，表现出优异的消炎、杀菌、抗过敏等作用，在抗真菌和降血糖药物方面有着广泛的应用，目前，大量含有取代四氮唑结构片段的生物活性小分子药物被研发。5-(5-溴吡啶)四氮唑是重要的噁唑烷酮类抗菌药物中间体，需求广泛，5-(5-溴吡啶)四氮唑是磷酸特地唑胺的重要中间体，磷酸特地唑胺是由cubist制药公司研发的一种新型噁唑烷酮类抗菌素，用于治疗急性细菌性皮肤结构感染，其作用机制不同于其他抗菌素，不会与其他抗菌素发生交叉耐药现象。2014年已经批准上市。
2、5-(5-溴吡啶)四氮唑的制备方法，目前主要是氰基与叠氮钠生产四氮唑的经典方法，该反应多数采用dmf或dmso为反应溶剂，氯化锌、溴化锌等为路易斯酸，氯化铵、沸石作为催化剂反应，其中文献[european journal oforganic chemistry,2016,2016,1305-1313]报道主要以5-溴-2-氰基吡啶为原料，dmf作为反应溶剂，等当量氯化铵为催化剂，与1.2当量叠氮钠120℃反应1小时，收率84％，但实际参照该反应，其反应时间较长。反应路线如下：
3、
4、然而其中间体5-溴-2-氰基吡啶制备方法有很多种：
5、a、文献[organic letters,2004,6,4905-4907]报道以2,5-二溴吡啶为原料，与碘化钠在乙酰氯作用下碘代，然后格氏试剂交换，tosc
6、
7、b、文献[european journal ofmedicinal chemistry,2011,46,1027-1039]报道以2,5-二溴吡啶为原料，dmf作为反应溶剂，与氰化亚铜和氰化钠150℃反应制备得到5-溴-2-氰基吡啶，该路线用到氰化钠和氰化亚铜这类剧毒物，反应路线如下：
8、
9、c、文献[organic letters,2022,vol.24,6341-6345]报道以5-溴-2-甲基吡啶为原料，1,4-二氧六环为溶剂，与乙酰氯和亚硝酸钠140℃加压焖罐反应制备得到5-溴-2-氰基吡啶，反应路线如下：
10、
11、d、文献[chemical andpharmaceutical bulletin,1985,33,565-571]报道以3-溴吡啶-n-氧化物为原料，乙腈作为溶剂，在三乙胺做用下与三甲基氰硅烷反应制备得到5-溴-2-氰基吡啶，但该反应选择性不好，文献显示只有9％。反应路线如下：
12、
13、针对上述的问题，因此有必要提供一种操作简单的新工艺，来避免传统工艺中存在的步骤长、反应速率慢、选择性低等问题。
技术实现思路
1、为了克服上述技术缺陷，本专利技术公开了一种5-(5-溴吡啶)四氮唑的制备方法，其中制备方法包括以下步骤：1)将3-溴吡啶-n-氧化物在有机碱作用下与叔丁基二苯氰基硅烷反应得到5-溴-2-氰基吡啶；2)将5-溴-2-氰基吡啶与叠氮钠在路易斯酸和氯化铵催化下反应得到5-(5-溴吡啶)四氮唑。本专利技术公开的制备方法，合成方法易实现，操作简单，步骤短，收率高。
2、本专利技术所述一种5-(5-溴吡啶)四氮唑的制备方法，包括如下步骤：
3、
4、1)将3-溴吡啶-n-氧化物与有机溶剂混合，依次加入叔丁基二苯氰基硅烷和催化剂，滴加有机碱，随后升温反应，经后处理得到5-溴-2-氰基吡啶；
5、2)将5-溴-2-氰基吡啶、路易斯酸与有机溶剂混合，依次加入叠氮钠和氯化铵，升温反应，经后处理得到5-(5-溴吡啶)四氮唑。
6、进一步地，在上述技术方案中，步骤1)中，所述有机溶剂选自乙腈或1,2-二氯乙烷。优选1,2-二氯乙烷。
7、进一步地，在上述技术方案中，步骤1)中，所述催化剂选自三乙烯二胺，有机碱选自三乙胺或n,n-二异丙基乙胺。
8、进一步地，在上述技术方案中，步骤1)中，所述3-溴吡啶-n-氧化物、叔丁基二苯氰基硅烷、催化剂与有机碱摩尔比为1：1.2-1.25：0.08-0.10：1.50-1.60。
9、进一步地，在上述技术方案中，步骤1)中，所述后处理纯化采用减压蒸馏方式，其中蒸馏温度98-108℃，真空度1.1-2.0mmhg。
10、进一步地，在上述技术方案中，步骤2)中，所述有机溶剂选自dmf/thf或dmso/thf混合溶剂。优选dmso/thf混合溶剂，其中dmf用之前需要提前降温抽真空，除去微量的二甲胺。
11、进一步地，在上述技术方案中，步骤2)中，所述路易斯酸选自三苯基硼烷。
12、进一步地，在上述技术方案中，步骤2)中，所述5-溴-2-氰基吡啶、路易斯酸与叠氮钠摩尔比为1：0.10-0.15：1.10。
13、进一步地，在上述技术方案中，步骤1)中，所述后处理纯化采用乙醇水重结晶方式，其中乙醇与水体积比为2：1。
14、本专利技术公开的制备方法，通过改变腈化试剂和反应条件，提高了目标产物选择性，该合成方法易实现，操作简单，步骤短，收率高。
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1.一种5-(5-溴吡啶)四氮唑的制备方法，其特征在于，该制备方法路线如下：
2.根据权利要求1所述5-(5-溴吡啶)四氮唑的制备方法，其特征在于：步骤1)中所述有机溶剂选自乙腈或1,2-二氯乙烷。
3.根据权利要求1所述5-(5-溴吡啶)四氮唑的制备方法，其特征在于：步骤1)中所述催化剂选自三乙烯二胺，有机碱选自三乙胺或N,N-二异丙基乙胺。
4.根据权利要求1所述5-(5-溴吡啶)四氮唑的制备方法，其特征在于：步骤1)中所述3-溴吡啶-N-氧化物、叔丁基二苯氰基硅烷、催化剂与有机碱摩尔比为1：1.2-1.25：0.08-0.10：1.50-1.60。
5.根据权利要求1所述5-(5-溴吡啶)四氮唑的制备方法，其特征在于：步骤2)中所述有机溶剂选自DMF/THF或DMSO/THF混合溶剂。
6.根据权利要求1所述5-(5-溴吡啶)四氮唑的制备方法，其特征在于：步骤2)中所述路易斯酸选自三苯基硼烷。
7.如权利要求2所述5-(5-溴吡啶)四氮唑的制备方法，其特征在于：
【技术特征摘要】
1.一种5-(5-溴吡啶)四氮唑的制备方法，其特征在于，该制备方法路线如下：
2.根据权利要求1所述5-(5-溴吡啶)四氮唑的制备方法，其特征在于：步骤1)中所述有机溶剂选自乙腈或1,2-二氯乙烷。
3.根据权利要求1所述5-(5-溴吡啶)四氮唑的制备方法，其特征在于：步骤1)中所述催化剂选自三乙烯二胺，有机碱选自三乙胺或n,n-二异丙基乙胺。
4.根据权利要求1所述5-(5-溴吡啶)四氮唑的制备方法，其特征在于：步骤1)中所述3-溴吡...
【专利技术属性】
技术研发人员：徐建国，王盼，
申请(专利权)人：上海若济生物医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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