【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及氨基脂质化合物，特别是一类可用于递送基因至细胞中的氨基磷酸酯类脂质化合物及其制备方法和用途。
技术介绍
1、在基因治疗中，将核酸药物输送到靶细胞，在靶细胞中表达或者抑制目标蛋白的产生，进而对因基因缺陷造成的疾病进行调节和治疗，具有广阔的应用前景。然而，裸露的核酸药物极易被血液中的核酸降解酶降解，起不到治疗的效果。此外，由于核酸以及细胞膜均带负电性，使其难以直接进入细胞中。为了使核酸药物高效的进入细胞，需要借助递送工具来实现。
2、脂质纳米颗粒(lipid nanoparticles，lnps)作为核酸药物递送载体，由于其制备快捷，运输储存方便，无免疫原性等特点，有着重大的应用潜力。其核心脂质成分，通常来说包括阳离子脂质分子和可离子化的脂质分子两大类。然而阳离子脂质的毒副作用，限制了其进一步的应用。而可离子化的脂质分子，在血液中呈电中性，在细胞内吞后，lnps/核酸药物会被运送至溶酶体囊泡中，内环境从中性变为酸性，此时可离子化的脂质分子被酸性环境质子化，变为正电性，导致lnps双分子层膜发生裂解，使包覆的核酸药物释放到细胞质中，进而发挥作用。现有的脂质分子普遍具有比较低的溶酶体逃逸效率，基因药物递送效率较低。此外，现有的脂质分子的生物毒性较大，生物安全性有待进一步提高。
3、磷脂是一类天然的脂质成分，是生物膜和细胞器的关键成分，具有良好的生物相容性，有助于核酸的包封，并在膜融合步骤中发挥强大作用，增加体内逃逸效率。然而，天然磷脂主要存在于动植物体内，与蛋白质、糖类、脂肪酸、菌醇、维生素等物质以
技术实现思路
1、针对现有技术的不足，本专利技术提供一种可用于递送基因至细胞中的氨基磷酸酯类脂质化合物及其制备方法和用途，不仅丰富了磷脂结构的多样性，而且还可以在核酸递送过程中实现靶向需要。
2、本专利技术解决其技术问题所采用的技术方案是：氨基磷酸酯类脂质化合物或其药学上可接受的盐、前药，具有化学式(i)所示的结构：
3、
4、其中，n，m各自为1-8的整数；
5、所述r1、r2各自独立地选自取代或未取代的c6-c18烷基、c6-c18烯基、c6-c18酯基，取代的c6-c18烷基、c6-c18烯基、c6-c18酯基的取代基为c1-c6烃基；
6、所述r3为-h或取代或未取代的c1-c18烷基、c1-c18烯基、c1-c18酯基，取代的c1-c18烷基、c1-c18烯基、c1-c18酯基的取代基为c1-c6烃基；
7、所述r4为取代或未取代的c6-c18烷基、c6-c18烯基、c6-c18酯基，取代的c6-c18烷基、c6-c18烯基、c6-c18酯基的取代基为c1-c6烃基；
8、所述r5为-h或-ch2ch(oh)-r4。
9、作为优选，n，m各自为2-6的整数。
10、作为优选，所述r1、r2各自独立地选自取代或未取代的c13-c18烷基、c13-c18烯基、c13-c18酯基，取代的c13-c18烷基、c13-c18烯基、c13-c18酯基的取代基为c1-c6烃基；
11、所述r3为-h或取代或未取代的c1-c6烷基、c1-c6烯基、c1-c6酯基，取代的c1-c18烷基、c1-c18烯基、c1-c18酯基的取代基为c1-c6烃基；
12、所述r4为取代或未取代的c10-c18烷基、c10-c18烯基、c10-c18酯基，取代的c6-c18烷基、c6-c18烯基、c6-c18酯基的取代基为c1-c6烃基。
13、更优选地，所述r1、r2各自独立地选自
14、所述r3选自-h或
15、所述r4选自
16、一种氨基磷酸酯类脂质化合物或其药学上可接受的盐、前药的制备方法，包括如下制备步骤：
17、s1：
18、
19、s2：
20、
21、s3：
22、
23、其中，所述r1、r2各自独立地选自取代或未取代的c13-c18烷基、c13-c18烯基、c13-c18酯基，取代的c13-c18烷基、c13-c18烯基、c13-c18酯基的取代基为c1-c6烃基；
24、所述r3为-h或取代或未取代的c1-c6烷基、c1-c6烯基、c1-c6酯基，取代的c1-c18烷基、c1-c18烯基、c1-c18酯基的取代基为c1-c6烃基；
25、所述r4为取代或未取代的c10-c18烷基、c10-c18烯基、c10-c18酯基，取代的c6-c18烷基、c6-c18烯基、c6-c18酯基的取代基为c1-c6烃基；
26、所述r5选自-h或-ch2ch(oh)-
27、优选地，所述r1、r2各自独立地选自
28、所述r3选自-h或
29、所述r4选自
30、更优选地，上述氨基磷酸酯类脂质化合物选自以下代表性化合物：
31、表1：本申请的代表性化合物
32、
33、
34、
35、本专利技术还提供一种前述任意一项所述的氨基磷酸酯类脂质化合物或其药学上可接受的盐在制备脂质纳米颗粒中的用途。
36、具体地，所述脂质纳米颗粒的制备步骤如下：
37、将本专利技术中所述的氨基磷酸酯类脂质化合物、辅助脂质分子、胆固醇、peg2000-dmg以一定比例混合溶解在无水乙醇中；再将混合溶液快速注入到3倍体积柠檬酸钠缓冲溶液中，搅拌1分钟，制成pre-lnp溶液。
38、优选地，所述辅助脂质分子为1,2-二油酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(dope)、1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱(dspc)、1,2-二油酰基-sn-丙三基-3-胆碱磷酸(dopc)、1,2-二硬脂酰基-sn-丙三基-3-磷脂酰乙醇胺(dspe)、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱(dmpc)、1,2-二肉豆蔻酰-sn-丙三基-3-磷脂酰乙醇胺(dmpe)、二棕榈酰磷脂酰胆碱(dppc)、二棕榈酰基磷脂酰乙醇胺(dppe)、焦碳酸二乙酯(depc)、1,2-二酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(hspc)或2-油酰-1-棕榈锡甘油-3-磷酸胆碱(popc)。
39、更优选地，所述辅助脂质分子为dope、dspc或dopc。
40、优选地，所述氨基磷酸酯类脂质化合物、辅助脂质分子、胆固醇、peg2000-dmg各自所占的比例为：氨基磷酸酯类脂质化合物：辅助脂质分子：胆固醇：peg2000-dmg＝20％-60％：10％-30％：30％-50％：0.2％-5％。
41、更优选地，所述氨基磷酸酯类脂质化合物、辅助脂质分子、胆固醇、peg2000本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种氨基磷酸酯类脂质化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，其结构如式(I)所示：
2.根据权利要求1所述的氨基磷酸酯类脂质化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述R1、R2各自独立地选自取代或未取代的C13-C18烷基、C13-C18烯基、C13-C18酯基，取代的C13-C18烷基、C13-C18烯基、C13-C18酯基的取代基为C1-C6烃基；
3.根据权利要求1所述的氨基磷酸酯类脂质化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述R1、R2各自独立地选自
4.根据权利要求1所述的氨基磷酸酯类脂质化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述氨基磷酸酯类脂质化合物选自：
5.一种氨基磷酸酯类脂质化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特在于，包括如下步骤：
6.一种如权利要求1-4所述氨基磷酸酯类脂质化合物或其药学上可接受的盐在制备脂质纳米颗粒的应用。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述氨基磷酸酯类脂质化合物选自：
8.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，包括氨基磷酸酯类脂质化合物
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述辅助磷脂为DOPE、DSPC、DOPC。
10.一种如权利要求1-4所述氨基磷酸酯类脂质化合物或其药学上可接受的盐在制备用于基因治疗、基因疫苗接种、反义治疗、干扰RNA或核酸转移的药物中的用途。
...【技术特征摘要】
1.一种氨基磷酸酯类脂质化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，其结构如式(i)所示：
2.根据权利要求1所述的氨基磷酸酯类脂质化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述r1、r2各自独立地选自取代或未取代的c13-c18烷基、c13-c18烯基、c13-c18酯基，取代的c13-c18烷基、c13-c18烯基、c13-c18酯基的取代基为c1-c6烃基；
3.根据权利要求1所述的氨基磷酸酯类脂质化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述r1、r2各自独立地选自
4.根据权利要求1所述的氨基磷酸酯类脂质化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述氨基磷酸酯类脂质化合物选自：
5.一种氨基磷酸酯类脂质化合物或其药学上可接受的盐的制备...
【专利技术属性】
技术研发人员：李路伟，刘聪，王书香，葛昆，张金超，
申请(专利权)人：河北大学，
类型：发明
国别省市：
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