【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药物制备，具体而言，涉及一种甲磺酸加贝酯冻干制剂及其制备方法。
技术介绍
1、加贝酯是一种非肽类蛋白的抑制剂，可抑制胰蛋白酶、激汰释放酶、纤维蛋白溶酶、凝血酶等蛋白酶的活性，从而制止这些酶所造成的病理生理变化。在动物实验性急性胰腺炎，可抑制活化的胰蛋白酶、减轻胰腺损伤，同时血清淀粉酶、脂肪酶活性和尿素氮升高情况也明显改善。用于急性轻型(水肿型)胰腺炎的治疗，也可用于急性出血坏死型胰腺炎的辅助治疗。甲磺酸加贝酯，1977年日本医药品特别部会审定标准，1978年由日本小野药品工业公司生产销售，商品名为foy。
2、甲磺酸加贝酯有冻干制剂，且目前现有技术中冻干制剂的制备均需要在处方中加入冻干辅助剂。中国专利cn1911208a公开了一种甲磺酸加贝酯注射液及其制备方法，在处方中加入了1,2丙二醇、氯化钠、亚硫酸氢钠、聚乙二醇等辅料。中国专利cn106038497a公开了一种甲磺酸加贝酯的药物组合物、制剂及其制备方法，处方中包括糖醇类物质具体如甘露醇、山梨醇、葡萄糖、右旋糖酐等和ph调节剂如亚硫酸、磷酸、亚硝酸或醋酸。中国专利cn102526017a公开了甲磺酸加贝酯药物组合物及其冻干粉针剂的制备方法，处方中加入了维生素c、甘氨酸及右旋糖酐。这些方案处方复杂，成本较高，同时辅料的加入，增加了注射液的质量风险。
3、不仅如此，本申请专利技术人在研究过程中还发现，由于甲磺酸加贝酯原料较为细腻，在水中极易溶解，所以在冻干过程中形成的骨架结构较为致密导致不容易走水，从而导致升温过程中容易出现回熔现象。因此，甲
技术实现思路
1、本专利技术的目的之一在于针对上述存在的问题，提供一种甲磺酸加贝酯冻干制剂的制备方法，该方法通过对冻干工艺的改进，在不添加任何冻干赋形剂的条件下，得到外观完整、质量稳定的甲磺酸加贝酯冻干制剂。
2、本专利技术另一目的在于提供一种甲磺酸加贝酯冻干制剂，采用上述制备方法制备得到。
3、本专利技术采用的技术方案如下：
4、一种甲磺酸加贝酯冻干制剂的制备方法，加注射用水将甲磺酸加贝酯溶解成溶液，溶液经过滤后得到药液，药液经冷冻干燥后得到甲磺酸加贝酯冻干制剂；其中，冷冻干燥包括：
5、预冻：将药液冷却至-25℃以下使冻结，冻结后的固体升温至-2～-18℃退火30min以上，将粉饼再次冷却到-25℃以下，并保持60-180min；
6、一次干燥：以0.1-0.5℃/min的升温速度升温至10-30℃，保持不低于200min，然后迅速降温至-10℃以下冻结，并保持60-120min；
7、二次干燥：缓慢回温至30-60℃进行二次干燥，并维持不低于120min。
8、本专利技术较佳的实施方案中，预冻过程中，将药液冷却至-30～-40℃后再行退火处理。
9、本专利技术较佳的实施方案中，退火温度为-5～-10℃，时间为60-240min。
10、本专利技术较佳的实施方案中，退火后，将粉饼再次冷却到-30～-40℃。
11、本专利技术较佳的实施方案中，一次干燥过程中，升温速度为0.2-0.3℃/min。
12、本专利技术较佳的实施方案中，一次干燥升温至15-20℃。
13、本专利技术较佳的实施方案中，一次干燥后降温至-45～-30℃，降温速率为1.5～3℃/min。
14、本专利技术较佳的实施方案中，二次干燥过程中，回温的升温速度为0.2～1℃/min。
15、本专利技术较佳的实施方案中，药液通过如下方法制备：将处方量的甲磺酸加贝酯加入注射用水中，制成2％～25％ w/v浓度的甲磺酸加贝酯溶液，甲磺酸加贝酯溶液经0.22微米滤膜过滤后得到药液。
16、一种甲磺酸加贝酯冻干制剂，其采用上述任一项所述的制备方法制备得到。
17、本专利技术的有益效果在于：
18、本专利技术提供的甲磺酸加贝酯制备方法，对预冻工艺进行改进，通过退火工艺在预冻阶段形成大冰晶，使其在一次干燥的升温过程中即可快速走水，除去大量水分，避免出现融化和塌陷，保持外观完整。不仅如此，该方法还通过在一次干燥后期进行快速降温冻结，使得一次干燥时大冰晶中不易干燥的冰融化成的水再次降温冻结成冰，体积膨胀，在二次干燥过程中裂解成小冰晶，从而形成走水的通道，进一步除去水分，因而水分除去高，产品质量更加稳定，有效促进了甲磺酸加贝酯冻干制剂的临床应用。
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1.一种甲磺酸加贝酯冻干制剂的制备方法，其特征在于，加注射用水将甲磺酸加贝酯溶解成溶液，溶液经过滤后得到药液，药液经冷冻干燥后得到甲磺酸加贝酯冻干制剂；其中，冷冻干燥包括：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，预冻过程中，将药液冷却至-30～-40℃后再行退火处理。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，退火温度为-5～-10℃，时间为60-240min。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，退火后，将粉饼再次冷却到-30～-40℃。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，一次干燥过程中，升温速度为0.2-0.3℃/min。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，升温至15-20℃。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，降温至-45～-30℃，降温速率为1.5～3℃/min。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，二次干燥过程中，回温的升温速度为0.2～1℃/min。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的制备方法，其特征在于
10.一种甲磺酸加贝酯冻干制剂，其特征在于，其采用权利要求1-9中任一项所述的制备方法制备得到。
...【技术特征摘要】
1.一种甲磺酸加贝酯冻干制剂的制备方法，其特征在于，加注射用水将甲磺酸加贝酯溶解成溶液，溶液经过滤后得到药液，药液经冷冻干燥后得到甲磺酸加贝酯冻干制剂；其中，冷冻干燥包括：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，预冻过程中，将药液冷却至-30～-40℃后再行退火处理。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，退火温度为-5～-10℃，时间为60-240min。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，退火后，将粉饼再次冷却到-30～-40℃。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，一次干燥过程中，升温速度为0.2-0.3℃/min。
6....
【专利技术属性】
技术研发人员：符海滨，黄琴，曹俊，余悦东，杜祖银，刘争光，黄浩喜，苏忠海，
申请(专利权)人：海南倍特药业有限公司，
类型：发明
国别省市：
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