【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种利用微通道反应器连续化合成恩格列净中间体的制备方法，属于药物中间体制备领域。
技术介绍
1、恩格列净，勃林格殷格翰的创新之作，作为选择性sglt-2抑制剂，自2014年起相继在欧洲、美国、日本及2017年在中国上市，引领口服降糖药新纪元。其独特机制精准作用于肾小管，促进尿糖排泄，有效调控血糖水平，专为ii型糖尿病患者设计。临床验证显示，恩格列净不仅疗效卓越，且安全性与耐受性俱佳，为糖尿病患者带来福音。
2、当前恩格列净生产仍依赖传统釜式搅拌反应器，其传热迟缓，对温度调控要求严苛，以防飞温隐患，生产效率受限。核心合成步骤——苯环氯对位葡萄糖基化，需极低温精准控制，稍有不慎即致温升失控，引爆风险或副产物激增。传统搅拌模式难保物料均匀混合，进而降低原料转化率，副产物比例攀升，成为制约工艺优化的关键瓶颈。。
技术实现思路
1、本专利技术针对以上现有技术中存在的缺陷，提供一种利用微通道反应器连续化合成恩格列净中间体的制备方法，解决的问题是如何实现增加产物收率、减少副产物生成的制备方法。
2、本专利技术的目的是通过以下技术方案得以实现的，一种利用微通道反应器连续化合成恩格列净中间体的制备方法，该方法包括以下步骤：
3、s1：将式iv化合物(3s)-3-[4-[(2-氯-5-碘苯基)甲基]苯氧基]四氢呋喃与溶剂混合得溶液a；
4、s2：将式iii化合物双联频哪醇基二硼与溶剂混合得溶液b；
5、s3：将式ii化合物乙酰溴
6、s4：调节双柱塞高压恒流输液泵的流速；
7、s5：将连续流设备的盘管反应器降温；
8、s6：将预冷后的溶液a和溶液b同时进料到盘管反应器，偶联反应得到溶液d；
9、s7：将溶液c与溶液d混合后进料到微通道反应器进行反应，反应后经淬灭、萃取、纯化得式i化合物恩格列净中间体。
10、式1化合物合成路线为：
11、
12、进一步的，所述步骤s1至s3中，溶剂选用四氢呋喃、二氧六环与甲苯等单一有机溶剂及其水溶液其中一种。
13、作为优选，步骤s1与步骤s3中选用甲苯水溶液作为溶剂，步骤s2中选用二氧六环作为溶剂。
14、进一步的，所述步骤s6与s7中，反应在碱和催化剂的催化下进行，所述碱为有机碱或无机碱的一种，所述催化剂为钯或镍催化剂。
15、作为优选，有机碱包括但不限于三乙胺、乙醇钠(钾)、叔丁醇钠(钾)、醋酸钠(钾)；无机碱包括但不限于碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾；其中优选碳酸钾；
16、作为优选，镍化合物催化剂可选用氯化镍、溴化镍、(1,1'-双(二苯基膦)二茂铁)二氯化镍、双(三苯基膦)氯化镍等，优选(1,1'-双(二苯基膦)二茂铁)二氯化镍；
17、作为优选，钯化合物催化剂可选用氯化钯、醋酸钯、四(三苯基膦)钯、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、双三苯基磷二氯化钯等，优选[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯。
18、进一步的，所述步骤s6中，碱与式iv化合物的用量摩尔比为1.5~4:1。
19、作为优选，碱的用量相对于式iv化合物为2.5eq。
20、进一步的，所述步骤s6中，催化剂与式iv化合物的用量摩尔比为0.01~0.05:1。
21、作为优选，催化剂的用量相对于式iv化合物为0.03eq。
22、进一步的，所述步骤s7中，碱与式ii化合物的用量摩尔比为1.2~4:1。
23、作为优选，碱的用量相对于式ii化合物为2eq。
24、进一步的，所述步骤s7中，催化剂与式ii化合物的用量摩尔比为0.01~0.03:1。
25、作为优选，催化剂的用量相对于式ii化合物为0.02eq。
26、进一步的，所述步骤s6中，溶液a和溶液b的进料速度为1:1～5ml/min。
27、进一步的，所述步骤s7中，溶液d和溶液c的进料速度为1:0.5～3ml/min。
28、综上所述，本专利技术与现有技术相比，具有以下优点：
29、本专利技术中，创新采用微通道反应器技术，显著提升了恩格列净制备的传质与传热效率，确保反应温度恒定无波动，彻底规避了飞温风险，有效抑制了副产物生成，大幅增强了生产安全性。微通道内卓越的传质性能，确保了液-固非均相反应液的全面均匀混合，加速了反应进程，将传统数小时的反应时间大幅缩短至几十秒至几分钟内，显著缩短了生产周期。此外，稳定的反应环境进一步减少了因温度波动或耗时过长而诱发的副产物问题，全面提升了反应效率与产品质量，为恩格列净的工业化生产开辟了高效、安全的新路径。
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1.一种利用微通道反应器连续化合成恩格列净中间体的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：
2.根据权利要求1所述的一种利用微通道反应器连续化合成恩格列净中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤S1至S3中，溶剂选用四氢呋喃、二氧六环与甲苯等单一有机溶剂及其水溶液其中一种。
3.根据权利要求2所述的一种利用微通道反应器连续化合成恩格列净中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤S6与S7中，反应在碱和催化剂的催化下进行，所述碱为有机碱或无机碱的一种，所述催化剂为钯或镍催化剂。
4.根据权利要求3所述的一种利用微通道反应器连续化合成恩格列净中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤S6中，碱与式IV化合物的用量摩尔比为1.5~4:1。
5.根据权利要求4所述的一种利用微通道反应器连续化合成恩格列净中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤S6中，催化剂与式IV化合物的用量摩尔比为0.01~0.05:1。
6.根据权利要求5所述的一种利用微通道反应器连续化合成恩格列净中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤S7中，碱与式II化合物的用量摩尔
7.根据权利要求6所述的一种利用微通道反应器连续化合成恩格列净中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤S7中，催化剂与式II化合物的用量摩尔比为0.01~0.03:1。
8.根据权利要求7所述的一种利用微通道反应器连续化合成恩格列净中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤S6中，溶液a和溶液b的进料速度为1:1～5mL/min。
9.根据权利要求8所述的一种利用微通道反应器连续化合成恩格列净中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤S7中，溶液d和溶液c的进料速度为1:0.5～3mL/min。
...【技术特征摘要】
1.一种利用微通道反应器连续化合成恩格列净中间体的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：
2.根据权利要求1所述的一种利用微通道反应器连续化合成恩格列净中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤s1至s3中，溶剂选用四氢呋喃、二氧六环与甲苯等单一有机溶剂及其水溶液其中一种。
3.根据权利要求2所述的一种利用微通道反应器连续化合成恩格列净中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤s6与s7中，反应在碱和催化剂的催化下进行，所述碱为有机碱或无机碱的一种，所述催化剂为钯或镍催化剂。
4.根据权利要求3所述的一种利用微通道反应器连续化合成恩格列净中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤s6中，碱与式iv化合物的用量摩尔比为1.5~4:1。
5.根据权利要求4所述的一种利用微通道反应器连续化合成恩格列净中间体的制备方法，其特征在于：...
【专利技术属性】
技术研发人员：石利平，何义，曲大辉，尹强，张维冰，万新强，
申请(专利权)人：江苏阿尔法药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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