【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于生物医药，具体涉及一种小分子化合物tii-c2及其在制备治疗tradd相关自身免疫性疾病的药物中的应用。
技术介绍
1、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，tnf)受体1型相关死亡结构域蛋白(tnfreceptor type 1-associated death domain protein，tradd)是一种独特的适配蛋白，它在不同细胞环境中的多种下游信号转导事件(包括细胞存活和凋亡)中发挥着核心作用。tradd包含n端tnf受体相关因子2(tnf receptor-associated factor 2，traf2)结合域和c端死亡结构域(death domain，dd)。tradd以tnf依赖的方式被募集到tnf受体1(tnfreceptor 1，tnfr1)上，作为募集其他蛋白的平台。tradd-n端与traf2相互作用，并将traf2募集到tnfr1上，从而激活核因子κb(nuclear factor-κb，nf-κb)、c-jun氨基末端激酶(c-jun n-terminal kinase，jnk)和丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activatedproteinkinase，mapk)通路，产生促炎促增殖和抗凋亡反应。另一方面，当nf-κb激活受到抑制时，tradd与受体相互作用蛋白激酶1(receptor-interacting protein kinase 1，ripk)和fas相关死亡域蛋白(fas-associated death domain protein，fad
2、自身免疫性疾病是机体对自身抗原发生免疫反应而导致自身组织损害所引起的一类疾病。tnf-α在一些自身免疫性疾病中过量产生，如类风湿关节炎(rheumatoidarthritis，ra)、银屑病和克罗恩病(crohn disease，cd)，导致关节侵蚀、纤维化和结构形成。tnf-α/tnfr1信号的持续激活主要促进炎症和组织变性。tradd作为tnfr1下游信号传递的核心蛋白，tradd与traf2的结合传递tnfr1下游信号可能是自身免疫性疾病发生的起始机制之一。ra是一种典型的自身免疫性疾病，以滑膜炎为主要特征，导致关节变形，甚至丧失关节功能。成纤维细胞样滑膜细胞(fibroblast-like synoviocytes，flss)是ra患者滑膜组织中的主要细胞类型之一，是ra发病过程中的关键效应细胞。flss类肿瘤样异常增殖，侵袭和迁移，导致持续的滑膜炎症及软骨和骨组织的破坏，促进关节畸形和功能丧失。flss是ra患者滑膜组织中的主要细胞类型之一，在ra发病机制中发挥着关键作用。因此，如何有效抑制flss异常增殖对治疗ra具有重要的临床意义，为治疗ra药物的研发提供了可行的方向。
3、目前，生物制剂，如tnf-α和白介素(interleukin，il)-6抑制剂，用于治疗多种自身免疫性疾病，如ra、强直性脊柱炎、银屑病、溃疡性结肠炎和cd等，已经改变了一些疾病的原有疗法。然而，约20-30％的患者对这些生物制剂疗法无应答，且生物制剂长期使用也会带来许多的不良反应，包括增加严重感染和恶性肿瘤的发病风险等。此外，生物制剂费用昂贵，部分患者不能承受。不良反应和费用问题限制了抗tnf-α生物制剂的临床应用。另外，由于自身免疫性疾病存在多种异质性因素和复杂的免疫炎症病理机制网络，现有疗法对部分患者的临床疗效有限。因此，目前仍需确定自身免疫性疾病的新靶点和治疗策略。
技术实现思路
1、针对上述现有技术的不足，本专利技术提供了一种小分子化合物tii-c2及其在制备治疗tradd相关自身免疫性疾病的药物中的应用。本专利技术小分子化合物tii-c2可以与tradd结合，抑制tradd-traf2的结合，抑制tnfr1下游信号通路的活化以及flss的异常增殖。tii-c2对小鼠迟发型超敏反应(delayed-type hypersensitivity，dth)模型的炎症免疫反应具有良好的抑制作用。另外，tii-c2抑制flss异常增殖并恢复免疫稳态，改善小鼠胶原诱导性关节(collagen induced arthritis，cia)模型的临床表现。
2、本专利技术小分子化合物tii-c2，其结构如下所示：
3、
4、本专利技术小分子化合物tii-c2在制备治疗tradd相关自身免疫性疾病的药物中的应用。
5、所述tradd相关自身免疫性疾病包括但不限于ra、系统性红斑狼疮、综合征、系统性硬化病、银屑病、天疱疮、炎症性肠病、重症肌无力、桥本甲状腺炎、原发性抗磷脂抗体综合征、多发性硬化、特发性视神经炎与视神经脊髓炎谱系疾病中的任意一种或几种的组合，优选为ra。
6、本专利技术小分子化合物tii-c2作为tradd抑制剂破坏tradd与traf2的结合，选择性抑制tnfr1下游信号通路的活化，抑制raflss的异常增殖，发挥抗增殖作用，目前未有相关报道。在ra患者的关节内，异常的炎症环境促进了flss中tnfr1信号通路的异常活化，导致flss的类肿瘤样恶性增殖。本专利技术中的小分子化合物tii-c2作为tradd抑制剂抑制raflss的异常增殖，其具体机制是tii-c2与tradd，破坏tradd与traf2的相互结合，抑制tnfr1下游信号通路的活化，从而抑制raflss的异常增殖。
7、本专利技术小分子化合物tii-c2对小鼠迟发型超敏反应模型的炎症免疫反应具有良好的抑制作用。另外，tii-c2有效抑制成纤维样滑膜细胞的增殖，恢复免疫平衡，改善关节炎小鼠模型的临床表现。
8、由于采用上述技术方案，本专利技术具有以下优点及有益效果：
9、本专利技术首次发现一种小分子化合物tii-c2与tradd结合，发挥免疫抗增殖作用。本专利技术在细胞水平上验证tii-c2破坏tradd与traf2的相互结合，在细胞水平上验证tii-c2抑制mh7a细胞的增殖和迁移能力，动物水平上验证tii-c2的免疫抑制能力。
10、本专利技术首次发现，tii-c2通过抑制tnfr1下游信号通路发挥抗增殖活性，并且在动物上展现了极小的毒性，可以在临床上作为组合药物使用。因此，tii-c2有望成为自身免疫性疾病治疗的新的有效手段。
11、为了研究tii-c2的药理作用，本专利技术在balb/c小鼠上建立dth模型，使用羧甲基纤维素钠、tii-c2(25mg/kg,50mg/kg,75mg/kg,100mg/kg)和泼尼松组(5mg/kg)对小鼠进行治疗。结果显示，tii-c2可有效降低dth的耳部肿胀、脾脏和胸腺指数。
12、本专利技术进一步使用dba/1小鼠建立cia模型，使用羧甲基纤维素钠、tii-c2(80m本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种小分子化合物TII-C2，其特征在于其结构如下所示：
2.权利要求1所述小分子化合物TII-C2在制备治疗TRADD相关自身免疫性疾病的药物中的应用。
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于：
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于：
5.根据权利要求2所述的应用，其特征在于：
6.根据权利要求2所述的应用，其特征在于：
7.根据权利要求2所述的应用，其特征在于：
【技术特征摘要】
1.一种小分子化合物tii-c2，其特征在于其结构如下所示：
2.权利要求1所述小分子化合物tii-c2在制备治疗tradd相关自身免疫性疾病的药物中的应用。
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于：...
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