蛋白酶抑制剂制造技术

本发明专利技术提供Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］１－氨基－１－酰基环烷烃－取代的４－氨基－氮杂庚环－３－酮蛋白酶抑制剂及其药学上可接受的盐，水合物和溶剂化物，其抑制蛋白酶，包括组织蛋白酶Ｋ，这种化合物的药物组合物，这种化合物的新中间体，以及治疗下列疾病的的方法：过度的骨损失或者软骨或基质降解，包括骨质疏松症；齿龈疾病，包括齿龈炎和牙周炎；关节炎，特别是骨关节炎和类风湿性关节炎；Ｐａｇｅｔ氏疾病；噁性高钙血症；及代谢性骨疾病，包括通过将本发明专利技术的化合物给药于需要本发明专利技术的化合物的患者，来抑制所述的骨损失或者过度的软骨或基质降解。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

总体上，本专利技术涉及C3-C61-氨基-1-酰基环烷烃-取代的4-氨基-氮杂庚环-3-酮蛋白酶抑制剂，特别是半胱氨酸和丝氨酸蛋白酶抑制剂，尤其是抑制半胱氨酸蛋白酶的化合物，甚至抑制木瓜蛋白酶总科的半胱氨酸蛋白酶的化合物，以至抑制组织蛋白酶属的半胱氨酸蛋白酶的化合物，特别是抑制组织蛋白酶K的化合物。这种化合物在治疗牵涉半胱氨酸蛋白酶的疾病，尤其是过度的骨或软骨损失如骨质疏松症，牙周炎，及关节炎中特别有用。
技术介绍
组织蛋白酶是酶科，其为半胱氨酸蛋白酶的木瓜蛋白酶总科的一部分。组织蛋白酶B，H，L，N和S已经记载在文献中。近来，组织蛋白酶K多肽和cDNA编码的这种多肽公开于US 5501969中(其中称之为组织蛋白酶O)。组织蛋白酶K最近已经被表达、纯化和表征。Bossard，M.J.，et al.，(1996)J.Biol.Chem.271，12517-12524；Drake，F.H.，et al.，(1996)J.Biol.Chem.271，12511-12516；Bromme，D.，et al.，(1996)J.Biol.Chem.271，2126-2132。文献中，组织蛋白酶K的名称不一，有的叫作组织蛋白酶O有的叫作组织蛋白酶O2。据认为，组织蛋白酶K的命名可能更合适。组织蛋白酶在哺乳动物包括人的正常蛋白质降解生理过程如结缔组织的降解中发挥作用。然而，这些酶的体内水平升高可能造成致病的病理性疾病。因而，组织蛋白酶作为致病因素已经牵涉到多种疾病状态，包括但不限于由卡氏肺囊虫，trypsanoma cruzi，trypsanoma brucei brucei，及短膜虫属导致的传染病；以及血吸虫病，疟疾，肿瘤转移，异染性脑白质营养不良，肌营养不良，肌萎缩(amytrophy)等。见1994年3月3日公布的国际出版号WO94/04172，及其中引用的参考文献。也参见欧洲专利申请EP 0603873A1，及其中引用的参考文献。两种来自P.gingivallis的细菌半胱氨酸蛋白酶被称之为gingipains，已经牵涉到齿龈炎的发病机理。Potempa，J.，et al.(1994)Perspectives in Drug Discovery and Design，2，445-458。据信，组织蛋白酶K是造成过度的骨或软骨损失的原因。骨由蛋白质基质组成，其中混有纺锤或盘子形状的羟磷灰石晶体。I型胶原代表骨的主要结构蛋白质，包含大约90％的蛋白质基质。其余10％的基质由许多非软骨蛋白质组成，包括骨钙蛋白，含蛋白多糖，骨桥蛋白，骨粘连蛋白，凝血栓蛋白，粘连蛋白，及骨唾液蛋白。骨干骨的不连续病灶在寿命中自始至终经受重新塑造。这些病灶或重新塑造单元经历包括骨吸收阶段及随后的骨置换阶段的周期。骨吸收是通过破骨细胞进行的，其为造血系统的多核细胞。破骨细胞附着于骨表面并形成密封区，然后在其顶部(即再吸收)表面皱起延伸膜。这在骨表面上创造封入细胞外的隔室，其被波状膜中的质子泵酸化，且破骨细胞将蛋白水解酶隐秘于其中。隔室的低pH溶解骨表面的羟基磷灰石结晶，同时蛋白水解酶消化蛋白质基质。这样，就形成再吸收空隙或陷坑。在此循环阶段的结尾，成骨细胞建造新的蛋白质基质，其随后被矿化。在若干疾病状态，如骨质疏松症和Paget氏疾病，骨吸收与骨生成之间的正常平衡被破环，并且在各周期中存在骨的净损失。最终导致骨虚弱，并可能导致极小创伤就造成骨折危险的增加。一些公布的研究已经证实，半胱氨酸蛋白酶的抑制剂可以有效地抑制破骨细胞介导的骨吸收，并指出了半胱氨酸蛋白酶在骨吸收中的基本作用。例如，Delaisse，et al.，Biochem.J.，1980，192，365公开了一系列于小鼠骨器官培养物体系中的蛋白酶抑制剂，并且指出半胱氨酸蛋白酶(例如亮肽素，Z-Phe-Ala-CHN2)的抑制剂可防止骨再吸收，而丝氨酸蛋白酶抑制剂却是无效的。Delaisse，et al.，Biochem.Biophys.Res.Commun.，1984，125，441揭示，E-64和亮肽素在防止体内的骨再吸收中同样有效，这可以通过乏钙食物的大鼠的血清钙的急剧变化来测量。Lerner，et al.，J.Bone Min.Res.，1992，7，433批露，胱蛋白(cystatin)，一种内原性的半胱氨酸蛋白酶抑制剂，抑制PTH刺激小鼠颅盖中的骨再吸收。其它的研究，如Delaisse，et al.，Bone，1987，8，305；Hill，et al.，J.Cell.Biochem.，1994，56，118；及Everts，et al.，J.Cell.Physiol.，1992，150，221还报导了半胱氨酸蛋白酶活性的抑制与骨再吸收之间的相关性。Tezuka，et al.，J.Biol.Chem.，1994，269，1106；Inaoka，et al.，Biochem.Biophys.Res.Commun.，1995，206，89；及Shi，et al.，FEBS Lett.，1995，357，129公开了在正常条件下组织蛋白酶K，半胱氨酸蛋白酶，丰富地表达于破骨细胞中，并且可能是这些细胞中存在的主要的半胱氨酸蛋白酶。在破骨细胞中丰富的组织蛋白酶K的选择性表达强烈地暗示，这种酶对骨吸收是必不可少的。因而，选择性抑制组织蛋白酶K，可以对过度的骨损失，包括然而并不限于骨质疏松症，齿龈疾病如齿龈炎和牙周炎，Paget氏疾病，噁性高钙血症，及代谢性骨疾病提供有效的治疗。组织蛋白酶K水平也已经得到证实，其在骨关节滑膜的破软骨细胞中是升高的。因而，选择性的抑制组织蛋白酶K还可以用于治疗过度的软骨或基质退化疾病，包括但不限于骨关节炎和类风湿性关节炎。转移性的赘生性细胞还代表性地表示高水平的降解周围环境基质的蛋白水解酶。因而，选择性地抑制组织蛋白酶K还可以用于治疗某些肿瘤疾病。一些半胱氨酸蛋白酶抑制剂是已知的。Palmer，(1995)J.Med.Chem.，38，3193公开了一些乙烯基砜，其不可逆地抑制半胱氨酸蛋白酶，如组织蛋白酶B，L，S，O2和cruzain。还报导了其它类型的化合物如醛，腈，α-酮羰基化合物，卤甲基酮，重氮甲基酮，(酰氧基)甲基酮，酮甲基锍盐和环氧琥珀酰化合物等抑制半胱氨酸蛋白酶。见Palmer，id，及其中引用的参考文献。US 4518528公开了肽酰氟甲基酮作为半胱氨酸蛋白酶的不可逆抑制剂。已经出版的国际专利申请WO 94/04172，以及欧洲专利申请EP 0525420A1，EP 0603873A1和EP 0611756A2记述了烷氧基甲基和巯基甲基酮，其抑制半胱氨酸蛋白酶组织蛋白酶B，H和L。癸基专利申请PCT/US94/08868和欧洲专利申请EP 0623592A1记述了烷氧基甲基和巯基甲基酮，其抑制半胱氨酸蛋白酶IL-1β转化酶。还记述了烷氧基甲基和巯基甲基酮作为丝氨酸蛋白酶激肽原酶的抑制剂(国际专利申请PCT/GB91/01479)。氮杂肽(Azapeptide)是为向丝氨酸蛋白酶的活性部位提高氮杂氨基酸(azaamino acid)而设计的，且具有良好的离去基团，参见Elmore et al.，Biochem.J.，1本文档来自技高网...

【技术保护点】
下面式Ⅰ的化合物及其药学上可接受的盐，水合物和溶剂化物：＊＊＊Ⅰ式中：Ｒ↑［１］为＊＊＊；Ｒ↑［２］选自：Ｈ，Ｃ↓［１－６］烷基，Ｃ↓［３－６］环烷基－Ｃ↓［０－６］烷基，Ａｒ－Ｃ↓［０－６］烷基，Ｈｅｔ －Ｃ↓［０－６］烷基，Ｒ↑［９］Ｃ（Ｏ）－，Ｒ↑［９］Ｃ（Ｓ）－，Ｒ↑［９］ＳＯ↓［２］－，Ｒ↑［９］ＯＣ（Ｏ）－，Ｒ↑［９］Ｒ↑［１１］ＮＣ（Ｏ）－，Ｒ↑［９］Ｒ↑［１１］ＮＣ（Ｓ）－，Ｒ↑［９］（Ｒ↑［１１］）ＮＳＯ↓［２］－，＊＊＊，＊＊＊，＊＊＊，及Ｒ↑［９］ＳＯ↓［２］Ｒ↑［１１］ＮＣ（Ｏ）－；Ｒ↑［４］选自：Ｈ，Ｃ↓［１－６］烷基，Ｃ↓［３－６］环烷基－Ｃ↓［０－６］烷基，Ａｒ－Ｃ↓［０－６］烷基，Ｈｅｔ－Ｃ↓［０－６］烷基，Ｒ↑［５］Ｃ（Ｏ）－，Ｒ↑［５ ］Ｃ（Ｓ）－，Ｒ↑［５］ＳＯ↓［２］－，Ｒ↑［５］ＯＣ（Ｏ）－，Ｒ↑［５］Ｒ↑［１２］ＮＣ（Ｏ）－，及Ｒ↑［５］Ｒ↑［１２］ＮＣ（Ｓ）－；Ｒ↑［５］选自：Ｈ，Ｃ↓［１－６］烷基，Ｃ↓［２－６］链烯基，Ｃ↓［２－６］炔基，Ｃ↓［３－６ ］环烷基－Ｃ↓［０－６］烷基，Ｃ↓［２－６］烷酰基，Ａｒ－Ｃ↓［０－６］烷基和Ｈｅｔ－Ｃ↓［０－６］烷基；Ｒ↑［６］选自：Ｈ，Ｃ↓［１－６］烷基，Ａｒ－Ｃ↓［０－６］烷基，及Ｈｅｔ－Ｃ↓［０－６］烷基；Ｒ↑［７］选自：Ｈ，Ｃ ↓［１－６］烷基，Ｃ↓［３－６］环烷基－Ｃ↓［０－６］烷基，Ａｒ－Ｃ↓［０－６］烷基，Ｈｅｔ－Ｃ↓［０－６］烷基，Ｒ↑［１０］Ｃ（Ｏ）－，Ｒ↑［１０］Ｃ（Ｓ）－，Ｒ↑［１０］ＳＯ↓［２］－，Ｒ↑［１０］ＯＣ（Ｏ）－，Ｒ↑［１０］Ｒ↑［１３］ＮＣ（Ｏ）－，及Ｒ↑［１０］Ｒ↑［１３］ＮＣ（Ｓ）－；Ｒ↑［８］选自：Ｈ，Ｃ↓［１－６］烷基，Ｃ↓［２－６］链烯基，Ｃ↓［２－６］炔基，Ｈｅｔ－Ｃ↓［０－６］烷基和Ａｒ－Ｃ↓［０－６］烷基；Ｒ↑［９］选自：Ｃ↓［１－６］烷基 ，Ｃ↓［３－６］环烷基－Ｃ↓［０－６］烷基，Ａｒ－Ｃ↓［０－６］烷基，Ａｒ－ＣＯＯＨ，及Ｈｅｔ－Ｃ↓［０－６］烷基；Ｒ↑［１０］选自：Ｃ↓［１－６］烷基，Ｃ↓［３－６］环烷基－Ｃ↓［０－６］烷基，Ａｒ－Ｃ↓［０－６］烷基和Ｈｅｔ－Ｃ ↓［０－６］烷基；Ｒ↑［１１］选自：Ｈ，Ｃ↓［１－６］烷基，Ａｒ－Ｃ↓［０－６］烷基，及Ｈｅｔ－Ｃ↓［０－６］烷基；Ｒ↑［１２...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：小罗伯特W马奎斯，丹尼尔F维伯，丹尼斯S亚马什塔，
申请(专利权)人：史密丝克莱恩比彻姆公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]