【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及化学合成，特别涉及一种阿福拉纳的合成方法。
技术介绍
1、阿福拉纳(英文名为：afoxolaner)是异噁唑啉类杀虫剂与杀螨剂，最先由勃林格殷格翰公司研制生产，其通过抑制gaba氯离子通道，使节肢动物神经高度兴奋导致死亡，是革命性强效杀虫剂。该药物于2017年8月在中国获批上市，是国内首个兼杀蜱虫和跳蚤两种寄生虫的犬用口服驱虫药，其对哺乳动物安全、杀虫活性高，另外对草地贪夜蛾、棉铃虫、蚕豆微叶蝉和西花蓟马等害虫显示出优异的杀虫活性。其中文化学名为4[5[3氯5(三氟甲基)苯基]4,5二氢5(三氟甲基)3异恶唑基]氮[2氧2[(2,2,2三氟乙基)氨基]乙基]1萘甲酰胺，结构式如下：
2、
3、现有技术中，阿福拉纳的合成重点在于，异噁唑环的生成及侧链的引入。专利wo2009126668的合成路线采用了在异噁唑环合成之前引入侧链的方法，该方法降低了分子极性且引入多个新反应位点，造成后续反应生成杂质较多且不易纯化，从而加大成品的精制成本；中国专利cn112457267报道了通过进行[3+2]成环反应制得阿福拉纳的合成路线，该路线虽然合成路线较短，但使用了易于爆炸的硝基甲烷反应试剂和昂贵的金属钯催化剂，不利于反应放大生产；专利wo2009002809a2公开的制备阿福拉纳路线较长，异噁唑环的生成步骤收率较低，较难纯化，且后处理产生三废较多，增加了生产成本；专利wo2021038501a1公开的制备阿福拉纳路线虽然短，且所用辅料便宜易得，但每步反应均需后处理单独拿到中间体后再进行下一步反应，甚至需要柱
4、综合目前阿福拉纳的制备方法，我们发现报道的方法在激烈的市场竞争下，无论是成本还是产品质量均难以有优势。因此，改进阿福拉纳的制备方法对于阿福拉纳的产业化以及降低产业化成本、提高该产品的市场竞争力都非常重要。
技术实现思路
1、针对上述阿福拉纳的制备方法所存在的不足，本专利技术提供了一种阿福拉纳的制备方法，该方法具有路线短、收率高、操作简便、精制简单、三废产生少、适合大规模工业化生产的特点。
2、本专利技术提供的一种阿福拉纳的合成方法，包括以下步骤：
3、步骤1：将1-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-2,2,2-三氟乙酮和4-乙酰基萘甲酸加入溶剂中，加入碱，于50-80℃反应完全后加入dmap，滴加乙酸酐，于50-80℃反应完全后加入四丁基溴化铵，再加入氢氧化钠和盐酸羟胺的水溶液，于0-5℃反应，即得到中间体4-(5-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-1-萘甲酸；
4、步骤2：该中间体在dmf和二氯甲烷作用下，与酰氯反应制得4-(5-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-1-萘甲酰氯；并滴加2-氨基-n-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺盐酸盐和碱的二氯甲烷溶液中，0-5℃反应，待反应完毕，即得到阿福拉纳；
5、反应式如下：
6、
7、在某些实施方案中，步骤1中所述溶剂为四氢呋喃、苯、甲苯、二甲苯、乙腈中的至少一种或其组合，优选为甲苯或二甲苯。
8、在某些实施方案中，步骤1中所述碱为三乙胺、吡啶或n-甲基吗啉，优选为三乙胺。
9、在某些实施方案中，步骤1中1-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-2,2,2-三氟乙酮、4-乙酰基萘甲酸、碱、dmap、乙酸酐、四丁基溴化铵、氢氧化钠和盐酸羟胺的摩尔比为1:1:(2～5):(0.6～1.6):(1.2～3):(0.5～1):(4～8):(2～3)。
10、在某些实施方案中，步骤1中溶剂用量为1-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-2,2,2-三氟乙酮质量的5～12倍；步骤1中水用量为1-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-2,2,2-三氟乙酮质量的2～5倍。
11、在某些实施方案中，步骤1还包括反应结束后调ph、分液、水洗、干燥和浓缩；
12、其中：使用盐酸调ph至6-7。
13、在某些实施方案中，步骤1中所用盐酸为质量百分比浓度为10％的盐酸。
14、在某些实施方案中，步骤1具体为：
15、将1-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-2,2,2-三氟乙酮和4-乙酰基萘甲酸加入溶剂中，升温50～80℃搅拌下加入碱，进行氮气置换，保温50～80℃反应且有固体析出后，加入dmap，进行氮气置换，搅拌反应，缓慢滴加乙酸酐，滴加完毕，保温50～80℃反应一段时间，后加入四丁基溴化铵降温至0～5℃备用；将氢氧化钠溶于水中，加入盐酸羟胺，降温至0～5℃，缓慢滴加入上述反应液中，滴加完毕，保持0～5℃反应一段时间，用盐酸调ph至6～7，升温至室温，分液、水洗、干燥、浓缩后得到4-(5-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-1-萘甲酸备用。
16、在某些实施方案中，步骤2具体为：
17、将4-(5-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-1-萘甲酸和dmf加入二氯甲烷中，在0-5℃下滴加酰氯，滴加完毕搅拌1h后浓缩干，加入少量二氯甲烷溶解备用；将2-氨基-n-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺盐酸盐加入二氯甲烷中，降温0-5℃，加入碱搅拌10min，再滴加上述溶解好的二氯甲烷溶液，滴加完毕搅拌2h，即得到阿福拉纳。
18、在某些实施方案中，步骤2中所述酰氯为乙酰氯、苯甲酰氯、草酰氯、磺酰氯、甲磺酰氯或对甲苯磺酰氯，优选为乙酰氯或草酰氯；步骤2中所述碱为三乙胺、吡啶或n-甲基吗啉，优选为三乙胺。
19、在某些实施方案中，步骤2中4-(5-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-1-萘甲酸、2-氨基-n-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺盐酸盐、酰氯和碱的摩尔比为1:1:1.5～3:2～5；步骤2中中酰化反应和缩合反应二氯甲烷用量均为4-(5-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-1-萘甲酸质量的3～8倍；步骤2中dmf用量为4-(5-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-1-萘甲酸质量的0.001倍。
20、在某些实施方案中，步骤2中结晶所需的石油醚和乙酸乙酯的体积比为2:1。
21、在某些实施方案中，步骤2中结晶所需石油醚和乙酸乙酯混合溶液用量为阿福拉纳粗品质量的5～8倍。
22、在某些实施方案中，步骤2还包括后处理步骤，具体为：
23、反应完成后，经萃取、干燥、浓缩得到阿福拉纳粗品，后经石油醚和乙酸乙酯混合溶液结晶得到精制阿福拉纳。
24、有益效果：本专利技术路线采用了先合成异噁唑环再引入侧链的方法，减少了杂质的生成，从而提高了反应收率，总收率可达75％，降本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种阿福拉纳的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的一种阿福拉纳的合成方法，其特征在于，步骤1中所述溶剂为四氢呋喃、苯、甲苯、二甲苯、乙腈中的至少一种或其组合，优选为甲苯或二甲苯。
3.根据权利要求1所述的一种阿福拉纳的合成方法，其特征在于，步骤1中所述碱为三乙胺、吡啶或N-甲基吗啉，优选为三乙胺。
4.根据权利要求1所述的一种阿福拉纳的合成方法，其特征在于，步骤1中1-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-2,2,2-三氟乙酮、4-乙酰基萘甲酸、碱、DMAP、乙酸酐、四丁基溴化铵、氢氧化钠和盐酸羟胺的摩尔比为1:1:(2～5):(0.6～1.6):(1.2～3):(0.5～1):(4～8):(2～3)。
5.根据权利要求1所述的一种阿福拉纳的合成方法，其特征在于，步骤1中溶剂用量为1-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-2,2,2-三氟乙酮质量的5～12倍；步骤1中水用量为1-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-2,2,2-三氟乙酮质量的2～5倍。
6.根据权利要求1所述的一种阿福拉纳的合成方法，其
7.根据权利要求1所述的一种阿福拉纳的合成方法，其特征在于，步骤2具体为：
8.根据权利要求7所述的一种阿福拉纳的合成方法，其特征在于，步骤2中所述酰氯为乙酰氯、苯甲酰氯、草酰氯、磺酰氯、甲磺酰氯或对甲苯磺酰氯，优选为乙酰氯或草酰氯；步骤2中所述碱为三乙胺、吡啶或N-甲基吗啉，优选为三乙胺。
9.根据权利要求7所述的一种阿福拉纳的合成方法，其特征在于，步骤2中4-(5-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-1-萘甲酸、2-氨基-N-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺盐酸盐、酰氯和碱的摩尔比为1:1:1.5～3:2～5；步骤2中中酰化反应和缩合反应二氯甲烷用量均为4-(5-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-1-萘甲酸质量的3～8倍；步骤2中DMF用量为4-(5-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-3-基)-1-萘甲酸质量的0.001倍。
10.根据权利要求7所述的一种阿福拉纳的合成方法，其特征在于，步骤2还包括后处理步骤，具体为：
...【技术特征摘要】
1.一种阿福拉纳的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的一种阿福拉纳的合成方法，其特征在于，步骤1中所述溶剂为四氢呋喃、苯、甲苯、二甲苯、乙腈中的至少一种或其组合，优选为甲苯或二甲苯。
3.根据权利要求1所述的一种阿福拉纳的合成方法，其特征在于，步骤1中所述碱为三乙胺、吡啶或n-甲基吗啉，优选为三乙胺。
4.根据权利要求1所述的一种阿福拉纳的合成方法，其特征在于，步骤1中1-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-2,2,2-三氟乙酮、4-乙酰基萘甲酸、碱、dmap、乙酸酐、四丁基溴化铵、氢氧化钠和盐酸羟胺的摩尔比为1:1:(2～5):(0.6～1.6):(1.2～3):(0.5～1):(4～8):(2～3)。
5.根据权利要求1所述的一种阿福拉纳的合成方法，其特征在于，步骤1中溶剂用量为1-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-2,2,2-三氟乙酮质量的5～12倍；步骤1中水用量为1-[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-2,2,2-三氟乙酮质量的2～5倍。
6.根据权利要求1所述的一种阿福拉纳的合成方法，其特征在于，步骤1还包括反应结束后调ph、分...
【专利技术属性】
技术研发人员：冯文鑫，吴琼，王亮，吴建雨，莫岚，刘文娟，
申请(专利权)人：辽宁孚音生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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