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【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种核酸药物的递送系统,尤其涉及一种sarna药物的递送系统。
技术介绍
1、核酸药物是指一类可通过调控基因的转录和表达而发挥作用的小分子药物,目前应用较多的mirna、sirna、sarna和aso等。虽然与传统的小分子药物、抗体药物等相比,核酸药物具有设计简单、治疗效率高、药物毒性低、特异性强等优点,但是核酸类药物仍面临在体内稳定性差、易被核酸酶降解、携带负电荷而难以跨膜转运以及进入细胞后易被溶酶体水解等问题。
2、将核酸药物包裹于递送载体中,可在一定程度上隔绝其与体内核酸酶的直接接触从而提高其在体内稳定性,同时递送载体装载药物后可协助核酸药物跨过体内屏障并实现溶酶体逃逸,到达靶点,实现核酸药物精准治疗的目的。目前aso和sirna等类型的核酸药物已有较为成熟的递送系统,如基于galnac系统的相关药物有givosiran、lumasiran、inclisiran;基于lnp系统的核酸药物包括patisiran等。但是aso和sirna核酸药物仅在细胞浆中发挥作用,而sarna核酸药物则需要穿过细胞浆并进入细胞核中发挥作用,目前尚无有效的sarna类核酸药物的递送载体。
技术实现思路
1、专利技术目的:本专利技术旨在提供一种能够稳定携带sarna药物进入细胞核的递送系统。
2、技术方案:本专利技术所述的sarna药物的递送系统包含sarna药物和脂质纳米粒,其中sarna药物为具有rnas效应的具有5’-aagguuccuuucuauguu
3、本专利技术设计得到一种特定的递送sarna-lnp,其核心脂质采用了可电离阳离子脂质alc-0315,呈现近电中性并具有良好的稳定性。除了可电离阳离子脂质外,还包括中性辅助磷脂、胆固醇以及聚乙二醇(polyethylene glycol,peg)-磷脂。通过结构脂质(中性辅助磷脂和胆固醇为)优化,使lnp能够形成实心结构,保持lnp的稳定性;通过peg-磷脂优化,使lnp具有合适的粒径,保证药物能够递送至细胞核内,充分发挥药物治疗作用。
4、优选,所述的中性磷脂选自dspc、dspe、depc、dppe、dppc。
5、优选,所述的固醇脂选自胆固醇、谷甾醇。
6、优选,所述的peg化磷脂选自dmg-peg2000、dspe-peg2000-galactose、dspe-mpeg2000、dspe-peg-glucose中的一种或多种。
7、进一步优选,所述的peg化磷脂选自dmg-peg2000与dspe-peg2000-galactose的组合物。
8、优选,所述的脂质纳米粒与sarna药物之间的质量比为20:1。
9、优选,所述的可电离阳离子脂质、中性磷脂、固醇脂与peg化磷脂之间的摩尔比为(73.3~78):(14.6~15):(56.4~60):(2.1~2.2)。
10、进一步优选,所述的可电离阳离子脂质、中性磷脂、固醇脂与peg化磷脂之间的摩尔比选自73.3:14.6:56.4:2.1、78:15:60:2.2。
11、进一步优选,所述的dmg-peg2000与dspe-peg2000-galactose之间的摩尔比选自(1.1~1.2):1。
12、更进一步优选,所述的dmg-peg2000与dspe-peg2000-galactose之间的摩尔比选自1.1:1、1.2:1。
13、具体地,本专利技术所述的sarna药物递送系统组成包括具有rnas效应的具有5’-aagguuccuuucuauguuu-3’序列的正义链和5’-aaacauagaaaggaaccuu-3’序列的反义链(hdsfxr-103),或者具有5’-gggaagugauagagcuauu-3’序列的正义链和5’-aauagcucuaucacuuccc-3’序列的反义链(hdsfxr-319)的sarna药物以及由alc-0315、dspc、胆固醇、dmg-peg2000、dspe-peg2000-galactose构成的脂质纳米粒;脂质纳米粒与sarna药物之间的质量比为20:1;脂质纳米粒中alc-0315、dspc、胆固醇、dmg-peg2000、dspe-peg2000-galactose之间的摩尔比选自73.3:14.6:56.4:1.1:1、78:15:60:1.2:1。
14、优选,本专利技术所述的sarna药物递送系统的粒径为100±10nm。
15、本专利技术所述的sarna药物递送系统的制备方法,包括以下步骤:
16、将阳离子脂质、中性磷脂、固醇脂和peg化磷脂溶解于乙醇溶液中生成油相,将sarna药物溶解于ph=4的柠檬酸-柠檬酸钠溶液中制备水相,将油相与水相快速混合至ph=6的柠檬酸-柠檬酸钠溶液中,混匀即得所述的sarna药物递送系统。
17、本专利技术所述的sarna药物递送系统在制备由于fxr表达下调引起的相关疾病的药物中的应用。
18、进一步优选,所述的sarna药物递送系统在制备抗肝细胞凋亡的药物中的应用。
19、更进一步优选,所述药物为治疗肝脏疾病的药物。
20、有益效果:与现有技术相比,本专利技术具有如下显著优点:
21、本专利技术设计的sarna-lnp结构稳定,分散性好,可制备为注射级纳米制剂;同时能够有效将sarna药物递送至细胞核,显著上调靶基因fxr的mrna水平,具有明确的治疗作用。
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1.一种saRNA药物的递送系统,其特征在于,包含saRNA药物和脂质纳米粒,其中saRNA药物具有5’-AAGGUUCCUUUCUAUGUUU-3’序列的正义链和5’-AAACAUAGAAAGGAACCUU-3’序列的反义链,或者具有5’-GGGAAGUGAUAGAGCUAUU-3’序列的正义链和5’-AAUAGCUCUAUCACUUCCC-3’序列的反义链;所述的脂质纳米粒包含可电离阳离子脂质、中性磷脂、固醇脂和PEG化磷脂,所述的可电离阳离子脂质选自ALC-0315、ALC-0315anlogue-2、ALC-0159、M-DTDA-2000、M-DMG-2000。
2.根据权利要求1所述的递送系统,其特征在于,所述的中性磷脂选自DSPC、DSPE、DEPC、DPPE、DPPC。
3.根据权利要求1所述的递送系统,其特征在于,所述的固醇脂选自胆固醇、谷甾醇。
4.根据权利要求1所述的递送系统,其特征在于,所述的PEG化磷脂选自DMG-PEG2000、DSPE-PEG2000-Galactose、DSPE-MPEG2000、DSPE-PEG
5.根据权利要求4所述的递送系统,其特征在于,所述的PEG化磷脂选自DMG-PEG2000与DSPE-PEG2000-Galactose的组合物。
6.根据权利要求1所述的递送系统,其特征在于,所述的脂质纳米粒与saRNA药物之间的质量比为20:1。
7.根据权利要求1所述的递送系统,其特征在于,所述的可电离阳离子脂质、中性磷脂、固醇脂与PEG化磷脂之间的摩尔比为(73.3~78):(14.6~15):(56.4~60):(2.1~2.2)。
8.根据权利要求7所述的递送系统,其特征在于,所述的可电离阳离子脂质、中性磷脂、固醇脂与PEG化磷脂之间的摩尔比选自73.3:14.6:56.4:2.1、78:15:60:2.2。
9.根据权利要求5所述的递送系统,其特征在于,所述的DMG-PEG2000与DSPE-PEG2000-Galactose之间的摩尔比选自(1.1~1.2):1。
10.根据权利要求9所述的递送系统,其特征在于,所述的DMG-PEG2000与DSPE-PEG2000-Galactose之间的摩尔比选自1.1:1、1.2:1。
...【技术特征摘要】
1.一种sarna药物的递送系统,其特征在于,包含sarna药物和脂质纳米粒,其中sarna药物具有5’-aagguuccuuucuauguuu-3’序列的正义链和5’-aaacauagaaaggaaccuu-3’序列的反义链,或者具有5’-gggaagugauagagcuauu-3’序列的正义链和5’-aauagcucuaucacuuccc-3’序列的反义链;所述的脂质纳米粒包含可电离阳离子脂质、中性磷脂、固醇脂和peg化磷脂,所述的可电离阳离子脂质选自alc-0315、alc-0315anlogue-2、alc-0159、m-dtda-2000、m-dmg-2000。
2.根据权利要求1所述的递送系统,其特征在于,所述的中性磷脂选自dspc、dspe、depc、dppe、dppc。
3.根据权利要求1所述的递送系统,其特征在于,所述的固醇脂选自胆固醇、谷甾醇。
4.根据权利要求1所述的递送系统,其特征在于,所述的peg化磷脂选自dmg-peg2000、dspe-peg2000-galactose、dspe-mpeg2000、dspe-peg-glucose中的一种或多种。<...
【专利技术属性】
技术研发人员:郝海平,姜虎林,李萱儒,王译,王洪,崔双,王广基,刘雨薇,卢启康,刘铠铭,李笑然,赵祯,陈弘历,蓝子贤,杨浩东,
申请(专利权)人:中国药科大学,
类型:发明
国别省市:
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