【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物制剂工艺，具体涉及一种注射用吲哚菁绿的冻干工艺。
技术介绍
1、吲哚菁染料是非常重要的一类近红外染料，目前已合成且应用的菁染料大多为吲哚类菁染料，与其他类杂菁染料相比，吲哚类菁染料具有较高的荧光量子产率、较大的摩尔消光系数、无荧光背景、良好的荧光性能以及可调谐范围较大的吸收波长等优良的光学性质，同时具有相对较高的化学稳定性和光稳定性，因此被广泛用于肿瘤靶向治疗、蛋白标记和痕量金属离子检测等领域。
2、吲哚菁绿(icg)是一种水溶性三碳菁染料，于1955年由柯达研究实验室开发，并于1956年得到了美国食品和药物管理局的批准用于医学诊断。随着诊断仪器的不断迭代更新，吲哚菁绿等菁类染料结合探针，正在被应用于更广泛的医疗和生物等领域。作为第一波被开发用于肿瘤和血管造影剂的吲哚类菁染料，其原料药及注射用吲哚菁绿的质量标准(美国药典和中华人民共和国药典)中均未收载明确的工艺杂质和降解杂质，在相关文献中，亦无明确的杂质检出情况报道。但是，药物中的工艺杂质和降解杂质将直接影响药物的有效性和安全性。针对icg已有相关文献报道icg在单线态氧分解或光照分解后，其分解产物具有细胞毒性，由于术中icg的剂量和使用的条件有所不同，icg应用的精确安全阈值尚未确定。因此，对icg降解物进行研究有利于对icg临床上的相关副作用的研究，确保更科学地运用该药物。
3、为了使注射用吲哚菁绿制剂在保存过程中尽可能稳定，将其制备成冻干制剂的方式进行储存，从而保证其稳定性。但是，目前的冻干工艺存在耗时长且复杂的问题，且制得的冻干
技术实现思路
1、鉴于此，本专利技术提供一种注射用吲哚菁绿的冻干工艺，该冻干工艺能够在短时间内使注射用吲哚菁绿冻干制剂中的水分含量降至2.0％以下，降解杂质的含量均低于2.0％，显著提升了产品稳定性，且该冻干工艺操作方便，用时更短，具有更大的经济效益。
2、为解决以上技术问题，本专利技术的第一方面提供一种注射用吲哚菁绿的冻干工艺，步骤包括：
3、s1、预冻：将注射用吲哚菁绿置于冻干机内，以0.8～1.2℃/min的降温速率冷冻至-45～-35℃后保温冻干，回火至高于所述注射用吲哚菁绿共晶点温度8～12℃继续保温110～130min，再以0.8～1.2℃/min的降温速率冷冻至-45～-35℃后保温冻干，完成预冻；
4、s2、升华干燥：将完成预冻的注射用吲哚菁绿以0.5～1.5℃/min的速率升温至0～5℃后保温；
5、s3、解析干燥：将升华干燥后的注射用吲哚菁绿以0.8～1.2℃/min的速率升温至15～25℃后保温，得注射用吲哚菁绿冻干制剂。
6、本专利技术提供的注射用吲哚菁绿的冻干工艺，在预冻过程中采取快速降温的方式，将吲哚菁绿快速冻结形成细小的冻干结晶，再通过适当升温回火以促进吲哚菁绿重结晶，当冻干温度高于吲哚菁绿的共晶点温度时，能够使体积较小的冰晶分子向体积较大的冰晶分子迁移，从而为内部的水分子提供更多的升华通道，提高升华效率，缩短冻干时长；在回火一段时间之后再次快速降温进行冷冻，使玻璃态形态存在的样品趋向于形成热力学更稳定的状态，形成更多的结晶形态。
7、结合第一方面，步骤s1中，所述回火之前，于-35～-40℃保温冻干75～85min，该冻干温度和冻干时间能够使吲哚菁绿快速冻结形成细小的冻干结晶，从而保证晶型的大小均一，更有利于水分子的升华。
8、优选地，在所述回火之前，于-40℃保温冻干80min。
9、结合第一方面，步骤s1中，所述回火之后，于-45～-35℃保温冻干85～95min，在回火之后再次进行快速降温可以使玻璃态形态存在的样品形成热力学更稳定的状态，形成更多的结晶形态。
10、优选地，在所述回火之后，于-40℃保温冻干90min。
11、结合第一方面，所述回火为以0.8～1.2℃/min的速率升温至-18～-12℃，该回火温度高于吲哚菁绿的共晶点温度10℃左右，可以使晶型大小更加均一。
12、优选地，所述回火为以1.0℃/min的速率升温至-15℃并保温120min。
13、结合第一方面，所述升华干燥时控制冻干机内的真空度为15±5pa，优选为15±2pa。
14、结合第一方面，所述升华干燥步骤的保温时间为5～7h，优选为6h。
15、结合第一方面，所述解析干燥时控制冻干机内的真空度为15±5pa，优选为15±2pa。
16、结合第一方面，所述解析干燥步骤的保温时间为1～3h，优选为2h。
17、上述干燥过程中的真空度和保温时间可以使水分子尽可能地升华，从而尽可能降低所得冻干制剂中的水分含量，为产品稳定性提供保障。
18、本专利技术的第二方面提供一种注射用吲哚菁绿冻干制剂，采用权利要求1～8任一项所述的冻干工艺制得。
19、本专利技术获得的有益效果：本专利技术提供的注射用吲哚菁绿的冻干工艺，通过具有特定降温速率或升温速率的预冻、升华干燥和解析干燥工艺，获得了水分含量和杂质总量与参比制剂相当甚至更低的注射用吲哚菁绿冻干制剂(水分含量低于2.0％，杂质总量低于2.0％)。而且，该冻干工艺步骤简单，操作更加方便，有利于实现规模化应用。
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1.一种注射用吲哚菁绿的冻干工艺，其特征在于，步骤包括：
2.如权利要求1所述的注射用吲哚菁绿的冻干工艺，其特征在于，步骤S1中，所述回火之前，于-45～-35℃保温冻干75～85min。
3.如权利要求1所述的注射用吲哚菁绿的冻干工艺，其特征在于，步骤S1中，所述回火之后，于-45～-35℃保温冻干85～95min。
4.如权利要求1～3任一项所述的注射用吲哚菁绿的冻干工艺，其特征在于，所述回火为以0.8～1.2℃/min的速率升温至-18～-12℃。
5.如权利要求1所述的注射用吲哚菁绿的冻干工艺，其特征在于，所述升华干燥时控制冻干机内的真空度为15±5Pa。
6.如权利要求1所述的注射用吲哚菁绿的冻干工艺，其特征在于，所述升华干燥步骤的保温时间为5～7h。
7.如权利要求1所述的注射用吲哚菁绿的冻干工艺，其特征在于，所述解析干燥时控制冻干机内的真空度为15±5Pa。
8.如权利要求1所述的注射用吲哚菁绿的冻干工艺，其特征在于，所述解析干燥步骤的保温时间为1～3h。
9.一种注射用
...【技术特征摘要】
1.一种注射用吲哚菁绿的冻干工艺，其特征在于，步骤包括：
2.如权利要求1所述的注射用吲哚菁绿的冻干工艺，其特征在于，步骤s1中，所述回火之前，于-45～-35℃保温冻干75～85min。
3.如权利要求1所述的注射用吲哚菁绿的冻干工艺，其特征在于，步骤s1中，所述回火之后，于-45～-35℃保温冻干85～95min。
4.如权利要求1～3任一项所述的注射用吲哚菁绿的冻干工艺，其特征在于，所述回火为以0.8～1.2℃/min的速率升温至-18～-12℃。
5.如权利要求1所述的注射...
【专利技术属性】
技术研发人员：王晖，高伟超，赵晓文，崔京燕，
申请(专利权)人：石家庄四药有限公司，
类型：发明
国别省市：
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