【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药，涉及式(i)所示的含氮三元稠环衍生物及其前药、异构体、溶剂化物或其药学上可接受的盐。该类化合物为nlrp3激动剂，可用于疾病的治疗，包括肿瘤、病原体感染和脱发治疗。
技术介绍
1、nlrp3属于nod样受体家族，是近几年来研究最多的一种细胞内模式识别受体，其在识别病原相关分子模式(pamps)或者宿主来源的危险信号分子模式(damps)后招募凋亡相关斑点样蛋白(asc)、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-1(caspase-1)组装成炎症小体，同时诱导细胞发生焦亡。nlrp3在固有免疫细胞如巨噬细胞、单核细胞中大量表达，参与机体先天免疫，抵抗病原体感染和应激损伤，也可促进cd8+t细胞活化从而发挥有效的抗肿瘤免疫效应。通过基因集预测癌症患者预后显示，nlrp3表达更高的肝癌与皮肤黑色素瘤患者死亡的风险更低。由此可见，nlrp3在肿瘤微环境中起着重要作用，可以作为肿瘤免疫治疗的一个关键靶点，也可作为肿瘤预后标志物。
2、脱发是现代人常见病之一，脱发发病率不断提高并呈现年轻化趋势，往往会对患者工作和生活带来困扰，影响脱发患者的心理健康。造成脱发致病因素包括遗传因素、内分泌失调、服用某些药物、疾病、精神压力过大等，而目前批准上市的药物仅米诺地尔和非那雄胺两种，近20年未有创新药物获批上市，现有治疗药物又存在响应率有限、副作用明显以及停药后复发等缺点，故亟待推出新的药物以满足临床需求。
3、经检索，现有技术无nlrp3激动剂作为治疗脱发的药物的应用。
技术实现思路p>
1、本专利技术旨在提供一种结构全新的含氮三元稠环衍生物，可作为nlrp3激动剂用于预防或治疗脱发、促进毛发生长等。
2、一种含氮三元稠环衍生物，为结构通式(ⅰ)所示的化合物或其药学上可接受的盐：
3、
4、式中，
5、x1和x2分别独立地选自n或c，且至少一个为n；
6、环a选自被至少一个-l-r5取代的c6-10芳基、5-10元杂芳基、4-7元杂环基；
7、r1选自h、卤素、-cn、-no2、c1-8烷基、c2-8杂烷基、c3-8环烷基、4-10元杂环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基、-c(o)or6、-c(o)nr6r7、-nr6r7；c1-8烷基、c2-8杂烷基、c3-8环烷基、4-10元杂环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基被一个或多个r8取代；
8、r2分别独立地选自h、卤素、-cn、-no2、c1-4烷基、c1-4烷氧基、c1-4羟烷基、c1-4卤代烷基、c1-4卤代烷氧基、c3-6环烷基、4-10元杂环基；
9、m为0、1、2或3；
10、r3和r4分别独立地选自h、c1-8烷基、c2-8杂烷基，或r3、r4与各自相连的氮原子一起形成4-8元杂环基；
11、l为-(l1)n-(l2)p-，其中l1和l2相同或不同且各自独立地选自c1-8亚烷基、c2-8亚烯基、c2-8亚炔基、c3-8亚环烷基、4-10元亚杂环基、c6-c12亚芳基、5-10元亚杂芳基、-ο-、-s-、-n(r6)-、-s(o)-、-s(o)2-、-c(o)-；c1-8亚烷基、c2-8亚烯基、c2-8亚炔基、c3-8亚环烷基、4-10元亚杂环基、c6-c12亚芳基、5-10元亚杂芳基任选地被一个或多个r8取代；
12、n和p各自独立地为0、1、2或3；
13、r5选自h、卤素、-cn、-oh、-nh2、-no2、c1-8烷基、c2-8烯基、c2-8炔基、c2-8杂烷基、c3-8环烷基、4-10元杂环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基、-c(o)or6、-c(o)nr6r7、-nr6c(o)r7、-nr6r7、-or6、-sr6、-c(o)r6、-oc(o)r6、-oc(o)nr6r7、-nr6c(o)nr7r9、-nr6c(o)or7、-por6、-p(o)r6r7、-p(o)or6or7、-s(o)r6、-s(o)2r6、-s(o)nr6r7、-s(o)2nr6r7；c1-8烷基、c2-8烯基、c2-8炔基、c2-8杂烷基、c3-8环烷基、4-10元杂环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基被一个或多个r8取代；
14、r6、r7、r9分别独立地选自h、c1-8烷基、c2-8杂烷基、c3-8环烷基、4-10元杂环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基；
15、r8选自h、卤素、-cn、-oh、-nh2、-no2、c1-4烷基、c2-4杂烷基、c3-8环烷基、4-10元杂环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基、-c(o)or6、-c(o)nr6r7、-nr6c(o)r7、-nr6r7、-or6、-sr6、-c(o)r6、-oc(o)r6、-oc(o)nr6r7、-nr6c(o)nr7r9、-nr6c(o)or7、-por6or7、-p(o)r6r7、-p(o)or6or7、-s(o)r6、-s(o)2r6、-s(o)nr6r7、-s(o)2nr6r7；
16、杂芳基、杂环基中含有至少一个杂原子，该杂原子选自n、s、o中的一种或多种。
17、优选的，结构通式ⅰ中，r1选自-br、-ch3、
18、优选的，结构通式ⅰ中，r2分别独立地优选自h、-f、-cl、-cn、-no2、-cf3、-och3。
19、优选的，结构通式ⅰ中，r3和r4各自独立地选自h、-ch3、或r3、r4与各自相连的氮原子形成吗啉环。
20、优选的，结构通式ⅰ中，l选自-c(o)-、-c(o)-nh-、-c(o)-nh-ch2c(ch3)2-、-c(o)-nh-(ch2)2-、-ch2-、-ch2-nh-、-ch2-o-、-ch2-o-(ch2)2-、-ch2-nh-(ch2)2-、-ch2-nh-ch2c(ch3)2-、-ch2-o-ch2c(ch3)2-、-(ch2)2-o-ch2-、-(ch2)2-、-nh-(ch2)2c(ch3)2-、-(ch2)3-o-、-o-(ch2)3o-、-ch2-n(ch2ch3)-co-、-ch2-n(ch2ch3)-ch2-、-ch2-nh-c(o)-o-、-ch2-nh-s(o)2-、-ch2-nh-ch2-c(o)-、-ch2-nh-(ch2)3-、-ch2-o-(ch2)2-o-、-ch2-nh-c(o)-、-ch2-n(ch2ch3)-c(o)-、-nh-c(o)-ch2-、-ch2-o-(ch2)2-nh-c(o)-、-ch2-nh-ch2-、-ch2-nh-(ch2)3-、-ch2-n(ch2ch3)-c(o)-o-、-nh-c(o)-o-(ch2)2-、-ch2-o-c(o)-nh-、-ch2-nh-c(o)-nh-、
21、优选的，结构通式ⅰ中，r5选自h、甲基、乙基、甲氧基、叔丁氧基、苄基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、-οη、-nh2、二甲氨基、甲砜基、乙酰基、苯甲酰基、二氟甲基本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种含氮三元稠环衍生物，为结构通式(Ⅰ)所示的化合物或其药学上可接受的盐：
2.根据权利要求1所述的含氮三元稠环衍生物，其特征在于：所述结构通式Ⅰ中，R1选自-Br、-CH3、
3.根据权利要求1所述的含氮三元稠环衍生物，其特征在于：所述结构通式Ⅰ中，R2分别独立地优选自H、-F、-Cl、-CN、-NO2、-CF3、-OCH3。
4.根据权利要求1所述的含氮三元稠环衍生物，其特征在于：所述结构通式Ⅰ中，R3和R4各自独立地选自H、-CH3、或R3、R4与各自相连的氮原子形成吗啉环。
5.根据权利要求1所述的含氮三元稠环衍生物，其特征在于：所述结构通式Ⅰ中，L选自-C(O)-、-C(O)-NH-、-C(O)-NH-CH2C(CH3)2-、-C(O)-NH-(CH2)2-、-CH2-、-CH2-NH-、-CH2-O-、-CH2-O-(CH2)2-、-CH2-NH-(CH2)2-、-CH2-NH-CH2C(CH3)2-、-CH2-O-CH2C(CH3)2-、-(CH2)2-O-CH2-、-(CH2)2-、-NH-(CH2)2C(CH3
6.根据权利要求1所述的含氮三元稠环衍生物，其特征在于：所述结构通式Ⅰ中，R5选自H、甲基、乙基、甲氧基、叔丁氧基、苄基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、ΟΗ、NH2、二甲氨基、甲砜基、乙酰基、苯甲酰基、二氟甲基、
7.根据权利要求1～6任一项所述的含氮三元稠环衍生物，其特征在于，为具有如下结构通式(II)的化合物或其药学上可接受的盐：
8.根据权利要求1～7任一项所述的含氮三元稠环衍生物，其特征在于，为具有如下结构通式(III)的化合物或其药学上可接受的盐：
9.根据权利要求1～8任一项所述的含氮三元稠环衍生物，其特征在于，为具有如下结构通式(IV)的化合物或其药学上可接受的盐：
10.根据权利要求1～9任一项所述的含氮三元稠环衍生物，其特征在于，为具有如下结构通式(V)的化合物或其药学上可接受的盐：
11.根据权利要求1～10任一项所述的含氮三元稠环衍生物，其特征在于：选自如下特征化合物或其异构体或其药学上可接受的盐：
12.一种药物组合物，包含至少一种如权1～11中任一项所述的活性组分及至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。
13.一种制备如权利要求1～11中任一项所述的化合物或权12所述的药物组合物在预防或治疗与NLRP3信号通路相关的疾病中的用途，优选为NLRP3激动剂。
14.根据权利要求13所述的用途，其特征在于，所述的NLRP3激动剂用于预防或治疗肿瘤、病原体感染或脱发。
...【技术特征摘要】
1.一种含氮三元稠环衍生物，为结构通式(ⅰ)所示的化合物或其药学上可接受的盐：
2.根据权利要求1所述的含氮三元稠环衍生物，其特征在于：所述结构通式ⅰ中，r1选自-br、-ch3、
3.根据权利要求1所述的含氮三元稠环衍生物，其特征在于：所述结构通式ⅰ中，r2分别独立地优选自h、-f、-cl、-cn、-no2、-cf3、-och3。
4.根据权利要求1所述的含氮三元稠环衍生物，其特征在于：所述结构通式ⅰ中，r3和r4各自独立地选自h、-ch3、或r3、r4与各自相连的氮原子形成吗啉环。
5.根据权利要求1所述的含氮三元稠环衍生物，其特征在于：所述结构通式ⅰ中，l选自-c(o)-、-c(o)-nh-、-c(o)-nh-ch2c(ch3)2-、-c(o)-nh-(ch2)2-、-ch2-、-ch2-nh-、-ch2-o-、-ch2-o-(ch2)2-、-ch2-nh-(ch2)2-、-ch2-nh-ch2c(ch3)2-、-ch2-o-ch2c(ch3)2-、-(ch2)2-o-ch2-、-(ch2)2-、-nh-(ch2)2c(ch3)2-、-(ch2)3-o-、-o-(ch2)3o-、-ch2-n(ch2ch3)-co-、-ch2-n(ch2ch3)-ch2-、-ch2-nh-c(o)-o-、-ch2-nh-s(o)2-、-ch2-nh-ch2-c(o)-、-ch2-nh-(ch2)3-、-ch2-o-(ch2)2-o-、-ch2-nh-c(o)-、-ch2-n(ch2ch3)-c(o)-、-nh-c(o)-ch2-、-ch2-o-(ch2)2-nh-c(o)-、-ch2-nh-ch2-、-ch2-nh-(ch...
【专利技术属性】
技术研发人员：张冯敏，张思成，单立弘，
申请(专利权)人：杭州百新生物医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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