【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药领域,涉及一种稠和多环化合物及其制备方法、包含该化合物的药物组合物及其医药用途。
技术介绍
1、任何生物体中的细胞都拥有多种dna修复机制,以维持基因组的稳定性和完整性,这对于生存至关重要。dna错配修复(mmr)是一种高度保守的途径,通过纠正dna复制、重组和修复过程中发生的错误,在维持基因组稳定性方面发挥着关键作用。(pecina-slaus,n.,kafka,a.,salamon,i.&bukovac,a.mismatch repair pathway,genome stability andcancer.front mol.biosci.7,122(2020))。mmr机制的缺陷会造成基因组超突变和不稳定,表现为整个基因组中短段重复dna序列(微卫星)的高频率插入和缺失,这种现象称为微卫星不稳定(msi)。
2、(kim,t.m.,laird,p.w.&park,p.j.the landscape of microsatelliteinstability in colorectal and endometrial cancer genomes.cell 155,858–868(2013),vernole,p.et al.common fragile sites in colon cancer cell lines:roleof mismatch repair,rad51and poly(adp-ribose)polymerase-1.mutat.res 712,40–48(2
3、最近,使用300多种人类癌细胞系进行的多个独立的大规模功能基因组筛选发现,werner综合征recq解旋酶(wrn)是msi-h细胞存活所选择性必需的(behan,f.m.etal.prioritization of cancer therapeutic targets using crispr-cas9screens.nature 568,511–516(2019),mcdonald e.r.et al.,project drive:acompendium of cancer dependencies and synthetic lethal relationshipsuncovered by large-scale,deep rnai screening.cell 170(3):577-592(2017),chan,e.m.et al.wrn helicase is a synthetic lethal target in microsatelliteunstable cancers.nature 568,551–556(2019))。wrn是人类5种recq样解旋酶之一,是一种具有解旋酶和核酸外切酶活性的多功能酶,在多种途径中发挥重要作用。
4、dna修复和基因组完整性的维护,包括dna复制、转录、dna修复和端粒维护(bohr,v.a.rising from the recq-age:the role of human recq helicases in genomemaintenance.trends biochem sci.33,609–620(2008),singh,d.k.,ahn,b.&bohr,v.a.roles of recq helicases in recombination based dna repair,genomicstability and aging.biogerontology 10,235–252(2009),rossi,m.l.,ghosh,a.k.&bohr,v.a.roles of werner syndrome protein in protection of genomeintegrity.dna repair(amst.)本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.式(I)-(XI),(I’)的化合物,
2.根据权利要求1所述的化合物或其互变异构体、顺式或反式异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或混合物,或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药,所述化合物具有式(XII)-(XIII)、(XIX)-(XXI)、(XIIB)
3.权利要求1的化合物或其互变异构体、顺式或反式异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或混合物,或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药,所述化合物具有式(XXII)-(XXIII)
4.权利要求1的化合物或其互变异构体、顺式或反式异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或混合物,或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药,所述化合物具有式(XXIV)-(XXVI),
5.权利要求1的化合物或其互变异构体、顺式或反式异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或混合物,或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药,所述化合物具有式(XXVII)-(XXXIII)、(XXXV)-(XXXVII)、(XXVII-A)、(XXVII-B)、(XXX
6.权利要求1的化合物或其互变异构体、顺式或反式异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或混合物,或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药,所述化合物具有式(XXXVIII)-(XXXIX),
7.权利要求1的化合物,或其互变异构体、顺式或反式异构体、内消旋体、外消旋体,对映异构体、非对映异构体、或其混合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药,其中,
8.权利要求1-4任一项所述的化合物,或其互变异构体、顺式或反式异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或它们的混合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药,其中,
9.权利要求1的化合物,或其互变异构体、顺式或反式异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或它们的混合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药,其中,两个R2与它们所结合的原子一起形成桥接的C3-C10环烷基或桥连C3-C10杂环基；
10.权利要求1的化合物,或其互变异构体、顺式或反式异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或它们的混合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药,其中,R5和R6各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、氰基、氧代、羟基、C1-C3烷基,C1-C3烷氧基,C1-C3卤代烷基和C1-C3羟烷基；
11.权利要求1或3或4的化合物,或其互变异构体、顺式或反式异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或它们的混合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药,其中,R7选自氢、氘、卤素、氨基、氰基、氧代、羟基、C1-C3烷基,C1-C3烷氧基,C1-C3卤代烷基和C1-C3羟烷基；
12.权利要求1的化合物,或其互变异构体、顺式或反式异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或它们的混合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药,其中,Ra和Rb各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、氰基、氧代、羟基、C1-C3烷基,C1-C3烷氧基,C1-C3卤代烷基和C1-C3羟烷基。
13.权利要求1的化合物,或其互变异构体、顺式或反式异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或它们的混合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药,其中,L1是键,O,C1-C3烷基,C 2-C 3烯基,-C1-C3烷基-NH-,-C 2-C 3烯基-NH-,C 2-C 3炔基,C1-C3烷氧基,C1-C3烷硫基,C1-C3卤代烷基,-C 3-C 6环烷基-CONH-,-C1-C3烷基-C 3-C 6环烷基-CONH,-C1-C3卤代烷基-NH-,-C 3-C 6-杂环-NH-烷基,-C 3-C 6环烷基-NH-,-C1-C6烷基-C(NH)-NH,-C6-C10杂芳基-C1-C6烷基,-S(O)2-NH-和-C1-C6烷基-S(O)2-NH-。
14.权利要求1-4任一项所述的化合物,或其互变异构体、顺式或反式异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或它们的混合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药,其中,L2是键,O,-C(O),-CONH-,C1-C6烷基,C2-C6烯基,-C 1-C 3烷基-NH-,-C2-C 3烯基-NH-,C 2-C 3炔基,C1-C3烷氧基,C1-C3烷硫基,C1-C3卤代烷基和-CON(R c)-；
15.权利要求1的化合物,或其互变异构体、顺式或反式异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对...
【技术特征摘要】
1.式(i)-(xi),(i’)的化合物,
2.根据权利要求1所述的化合物或其互变异构体、顺式或反式异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或混合物,或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药,所述化合物具有式(xii)-(xiii)、(xix)-(xxi)、(xiib)
3.权利要求1的化合物或其互变异构体、顺式或反式异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或混合物,或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药,所述化合物具有式(xxii)-(xxiii)
4.权利要求1的化合物或其互变异构体、顺式或反式异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或混合物,或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药,所述化合物具有式(xxiv)-(xxvi),
5.权利要求1的化合物或其互变异构体、顺式或反式异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或混合物,或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药,所述化合物具有式(xxvii)-(xxxiii)、(xxxv)-(xxxvii)、(xxvii-a)、(xxvii-b)、(xxxvi-a),
6.权利要求1的化合物或其互变异构体、顺式或反式异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或混合物,或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药,所述化合物具有式(xxxviii)-(xxxix),
7.权利要求1的化合物,或其互变异构体、顺式或反式异构体、内消旋体、外消旋体,对映异构体、非对映异构体、或其混合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药,其中,
8.权利要求1-4任一项所述的化合物,或其互变异构体、顺式或反式异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或它们的混合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药,其中,
9.权利要求1的化合物,或其互变异构体、顺式或反式异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或它们的混合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药,其中,两个r2与它们所结合的原子一起形成桥接的c3-c10环烷基或桥连c3-c10杂环基；
10.权利要求1的化合物,或其互变异构体、顺式或反式异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或它们的混合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药,其中,r5和r6各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、氰基、氧代、羟基、c1-c3烷基,c1-c3烷氧基,c1-c3卤代烷基和c1-c3羟烷基；
11.权利要求1或3或4的化合物,或其互变异构体、顺式或反式异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或它们的混合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药,其中,r7选自氢、氘、卤素、氨基、氰基、氧代、羟基、c1-c3烷基,c1-c3烷氧基,c1-c3卤代烷基和c1-c3羟烷基；
12.权利要求1的化合物,或其互变异构体、顺式或反式异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或它们的混合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药,其中,ra和rb各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、氰基、氧代、羟基、c1-c3烷基,c1-c3烷氧基,c1-c3卤代烷基和c1-c3羟烷基。
13.权利要求1的化合物,或其互变异构体、顺式或反式异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或它们的混合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药,其中,l1是键,o,c1-c3烷基,c 2-c 3烯基,-c1-c3烷基-nh-,-c 2-c 3烯基-nh-,c 2-c 3炔基,c1-c3烷氧基,c1-c3烷硫基,c1-c3卤代烷基,-c 3-c 6环烷基-conh-,-c1-c3烷基-c 3-c 6环烷基-conh,-c1-c3卤代烷基-nh-,-c 3-c 6-杂环-nh-烷基,-c 3-c 6环烷基-nh-,-c1-c6烷基-c(nh)-nh,-c6-c10杂芳基-c1-c6烷基,-s(o)2-nh-和-c1-c6烷基-s(o)2-nh-。
14.权利要求1-4任一项所述的化合物,或其互变异构体、顺式或反式异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或它们的混合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药,其中,l2是键,o,-c(o),-conh-,c1-c6...
【专利技术属性】
技术研发人员：杰森·罗德，桑蒂瓦尔丹·雷迪·耶特拉，敬炳文，朱怡晖，刘刚，
申请(专利权)人：江苏豪森药业集团有限公司，
类型：发明
国别省市：
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