【技术实现步骤摘要】
本公开属于医药领域，涉及负载药物及药代动力学修饰剂的树枝状聚合物，尤其是涉及通过特定连接子将药物连接于树枝状聚合物。
技术介绍
1、目前，虽然药物的研究开发取得了长足进步，但还是有许多药物在临床试验阶段因其物理性质(如溶解性)使得其难以配制成合适的制剂进行给药，或由于给药后发生的高药物浓度期间导致的毒性效应及差的治疗指数而失败。此外，还包括其它缺点如吸收差、生物利用度低、体内稳定性差、靶向性差导致的全身性副作用、以及在给药后无法控制其在体内的生物分布、代谢和肾或肝清除。随着药物研究的不断进步，出现了一些新的研究领域和一些具有重大潜力的技术方法来推动药物的开发，如在脂质体、胶束或聚合胶束制剂中配制药物试剂，以及将药物试剂共价附着至亲水聚合物主链等。虽然这些策略可增溶药物活性剂且在某些情况下改善生物利用度和靶向性，但药物活性剂的释放存在困难，在某些情况下，在药物分子到达靶向器官之前，载体就会快速降解释放出药物活性剂。很多情况下药物活性剂从载体的释放速率为可变的，因此使药物在体内或在靶器官中达不到有效治疗剂量。
2、近年来，已发现树枝状聚合物在生物技术和药物应用领域取得明显进步(xiangyang shi等人,sci china mater,2018,61(11),1387-1403)。树枝状聚合物是具有密集分支结构的特定种类的聚合物，从核心分子出发不断地向外重复支化生长而得到的结构类似于树状的大分子，即核心经过分支长到一定长度后分成两个分枝，如此重复进行，直到长得足够稠密以致于长成像球形一样的树丛(v gajbhiye等
3、澳大利亚的starpahrma公司利用其开发的树枝状聚赖氨酸进行抗癌药物的负载和运输，来增强药物的药理性质，确保了药物在适当的时候被送到身体的适当部位，这种方法被称为“药物输送”，这项技术以商标面市。其中-多西他赛、-卡巴他赛以及-伊立替康是该公司目前利用技术重点开发处于临床研究阶段的3款抗癌药物，显示了很好的开发前景。
4、cn103796684a公开了通过二酸连接子将药物与树枝状聚合物连接起来的大分子，尤其是通过包含被氧、氮或硫原子间断的c1-10的饱和支链或直链的二酸连接子连接。
5、目前已公开的相关专利包括wo2007082331a1、wo2012167309a1、wo2018154004a1和wo2022042583a1等。
技术实现思路
1、本公开的目的在于提供一种大分子或其可药用的盐，其包含：
2、i)包含核心和至少一代结构单元的树枝状聚合物，结构单元的最外代具有表面氨基，其中至少两个不同的端基共价连接于所述树枝状聚合物的所述表面氨基；ii)第一端基，其为包含羟基的药物活性剂的残基a；
3、iii)第二端基，其为药代动力学修饰剂；
4、其中所述第一端基通过连接子l0共价连接于所述树枝状聚合物的所述表面氨基，连接子l0结构为-c(o)-l-c(o)-；其中所述连接子与所述药物活性剂的羟基形成酯键，且与所述表面氨基形成酰胺键；l为亚烷基，所述亚烷基任选被一个或多个o、s、nra或c(rxry)间断，rx、ry与所连碳原子一起形成环烷基或杂环基；并且所述亚烷基任选被选自卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、羟烷基、卤代烷氧基、硝基、氰基、-or3、-nr1r2、-c(o)r3、-c(o)or3、-s(o)xr4、-c(o)nr1r2、-nr0c(o)nr1r2、-s(o)xnr1r2、-nr0s(o)xnr1r2、氧代基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基取代；ra选自氢原子、烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、杂芳基、-c(o)r3、-c(o)or3和-s(o)xr4；其中所述烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基和杂芳基各自独立地任选被一个或多个rb取代；
5、r0选自氢原子、烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基和环烷基烷基；
6、r1和r2相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、杂芳基、-c(o)r3、-c(o)or3和-s(o)xr4；其中所述烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基和杂芳基各自独立地任选被一个或多个rb取代；或者r1、r2与所连的氮原子一起形成杂环基，所述杂环基任选被一个或多个rb取代；
7、r3选自氢原子、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基和杂芳基；所述烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基和杂芳基各自独立地任选被一个或多个rb取代；
8、r4选自氢原子、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基和杂芳基；所述烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基和杂芳基各自独立地任选被一个或多个rb取代；
9、rb在每次出现时相同或不同，且各自独立地选自卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、羟烷基、卤代烷氧基、硝基、氰基、羟基、氨基、-nh烷基、-n(烷基)2、氧代基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
10、x为0、1或2；
11、其中所述药物活性剂的结构如通式(i)所示：
12、
13、其中：
14、r5选自氢原子、卤素和烷基；
15、r6和r7相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基和羟烷基；或者，r6、r7与各自相连的碳原子一起形成杂环基，所述杂环基任选被选自卤素、烷基、卤代烷基和羟烷基中的一个或多个取代基取代；
16、r8为-s(o)r8a或-s(o)2r8a；
17、r8a选自烷基、卤代烷基和环烷基；
18、n为1至10的整数；
19、b为
20、r9选自氢原子、烷基、卤代烷基和羟烷基；
21、r10选自氢原子、烷基、卤代烷基和羟烷基；
22、环a为杂芳基，所述杂芳基任选被选自卤素、烷基、卤代烷基和烷氧基中的一个或多个取代基取代；
23、环b为杂环基，所述杂环基任选被选自卤素、烷基、卤代烷基和烷氧基中的一个或多个取代基取代。
24、在本公开一些实施方案中，所述的大分子或其可药用的盐，其中l为c1-10亚烷基，所述c1-10亚烷基任选被一个或多个o、s、nra或c(rxry)间断，rx、ry与所连碳原子一本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种大分子或其可药用的盐，其包含：
2.根据权利要求1所述的大分子或其可药用的盐，其中L为C1-6亚烷基，所述C1-6亚烷基任选被一个或多个O、S或NRA间断；并且所述C1-6亚烷基任选被一个或多个-NR1R2所取代；RA为C1-6烷基；R1和R2相同或不同，且各自独立地选自氢原子、C1-6烷基、C1-6羟烷基、3至6元环烷基C1-6烷基和-C(O)R3；或者R1、R2与所连的氮原子一起形成5或6元杂环基；R3为氢原子或C1-6烷基。
3.根据权利要求1或2所述的大分子或其可药用的盐，其中连接子L0选自：
4.根据权利要求1至3任一项所述的大分子或其可药用的盐，其中R5为卤素；R6为C1-6羟烷基，R7为氢原子；或者，R6、R7与各自相连的碳原子一起形成6元杂环基；R8为-S(O)2R8a；R8a为C1-6卤代烷基；n为3、4、5或6；B选自
5.根据权利要求1至4中任一项所述的大分子或其可药用的盐，其中所述药物活性剂选自以下化合物1w、化合物7p-1和化合物7p-2，或它们的结构改造物：
6.根据权利要求1至5中任
7.根据权利要求1至6中任一项所述的大分子或其可药用的盐，其中所述药代动力学修饰剂选自聚乙二醇、聚乙基噁唑啉、聚乙烯基吡咯烷酮、聚丙二醇、叶酸盐或关于细胞表面受体的配体的叶酸盐衍生物；优选聚乙二醇。
8.根据权利要求7所述的大分子或其可药用的盐，其中所述的聚乙二醇具有220至5500Da范围内的分子量，优选具有1000-2500Da范围内的分子量，更优选具有1800-2200Da范围内的分子量。
9.根据权利要求1至8任一项所述的大分子或其可药用的盐，其中所述树枝状聚合物包含核心和2至7代赖氨酸或赖氨酸类似物的结构单元。
10.根据权利要求1至9任一项所述的大分子或其可药用的盐，其中所述树枝状聚合物选自BHALys[Lys]16、BHALys[Lys]32和BHALys[Lys]64；优选BHALys[Lys]32。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的大分子或其可药用的盐，其为通式(II)所示的大分子或其可药用的盐：
12.根据权利要求1至11任一项所述的大分子或其可药用的盐，其为通式(III)所示的大分子或其可药用的盐：
13.根据权利要求11或12所述的大分子或其可药用的盐，其中该大分子或其可药用的盐具有4至32个L0-A；优选地，该大分子或其可药用的盐具有4至22个L0-A。
14.根据权利要求11至13任一项所述的大分子或其可药用的盐，其中所述的PEG220-5500具有1000-2500Da的分子量；优选地，所述的PEG220-5500具有1800-2200Da的分子量。
15.根据权利要求1至14任一项所述的大分子或其可药用的盐，其中所述大分子选自：
16.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至15中任一项所述的大分子或其可药用的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
17.根据权利要求1至15中任一项所述的大分子或其可药用的盐，或根据权利要求16所述的药物组合物在制备用于治疗和/或预防肿瘤的药物中的用途；优选地，所述的肿瘤选自黑色素瘤、脑瘤、食管癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、结肠直肠癌、肺癌、肾癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、皮肤癌、神经母细胞瘤、肉瘤、骨软骨瘤、骨瘤、骨肉瘤、精原细胞瘤、睾丸肿瘤、子宫癌、头颈肿瘤、多发性骨髓瘤、恶性淋巴瘤、真性红细胞增多症、白血病、甲状腺肿瘤、输尿管肿瘤、膀胱癌、胆囊癌、胆管癌、绒毛膜上皮癌和儿科肿瘤。
18.根据权利要求1至15中任一项所述的大分子或其可药用的盐，或根据权利要求16所述的药物组合物在制备用于治疗和/或预防骨髓纤维化的药物中的用途。
...【技术特征摘要】
1.一种大分子或其可药用的盐，其包含：
2.根据权利要求1所述的大分子或其可药用的盐，其中l为c1-6亚烷基，所述c1-6亚烷基任选被一个或多个o、s或nra间断；并且所述c1-6亚烷基任选被一个或多个-nr1r2所取代；ra为c1-6烷基；r1和r2相同或不同，且各自独立地选自氢原子、c1-6烷基、c1-6羟烷基、3至6元环烷基c1-6烷基和-c(o)r3；或者r1、r2与所连的氮原子一起形成5或6元杂环基；r3为氢原子或c1-6烷基。
3.根据权利要求1或2所述的大分子或其可药用的盐，其中连接子l0选自：
4.根据权利要求1至3任一项所述的大分子或其可药用的盐，其中r5为卤素；r6为c1-6羟烷基，r7为氢原子；或者，r6、r7与各自相连的碳原子一起形成6元杂环基；r8为-s(o)2r8a；r8a为c1-6卤代烷基；n为3、4、5或6；b选自
5.根据权利要求1至4中任一项所述的大分子或其可药用的盐，其中所述药物活性剂选自以下化合物1w、化合物7p-1和化合物7p-2，或它们的结构改造物：
6.根据权利要求1至5中任一项所述的大分子或其可药用的盐，其中所述药物活性剂的残基a选自以下结构：
7.根据权利要求1至6中任一项所述的大分子或其可药用的盐，其中所述药代动力学修饰剂选自聚乙二醇、聚乙基噁唑啉、聚乙烯基吡咯烷酮、聚丙二醇、叶酸盐或关于细胞表面受体的配体的叶酸盐衍生物；优选聚乙二醇。
8.根据权利要求7所述的大分子或其可药用的盐，其中所述的聚乙二醇具有220至5500da范围内的分子量，优选具有1000-2500da范围内的分子量，更优选具有1800-2200da范围内的分子量。
9.根据权利要求1至8任一项所述的大分子或其可药用的盐，其中所述树枝状聚合物包含核心和2至7代赖氨酸或赖氨酸类似物的结构单元。
10.根据权利要求1至9任一项所述的...
【专利技术属性】
技术研发人员：董平，张静，舒春风，李心，贺峰，
申请(专利权)人：江苏恒瑞医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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