【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及生物医用材料领域，具体涉及一种聚羟基脂肪酸酯多孔微球及其制备方法。
技术介绍
1、由于衰老或疾病等原因，随着年龄增长，人体皮肤等组织中的胶原蛋白等物质会不断流失，使皮肤失去水分和弹性。因此，科学家们发现可以通过在皮肤或皮下组织中填充多孔微球来修饰轮廓和改善皮肤表面纹理。其原理是，多孔微球被注入后，稳定地停留在组织内，不会立刻迁移或降解，且能够刺激组织产生胶原蛋白，促进心血管的生成，从而达到医疗美容的效果。
2、聚羟基脂肪酸酯，英文名为polyhydroxyalkanoates，简称pha，是一类高分子聚酯材料。和聚己内酯（pcl）相比，pha降解性能和机械强度可调性强，和聚乳酸类（pla、plla、pdlla）相比，pha降解产物pka高（4.7），对皮肤组织更温和，随着人体代谢逐渐降解为co2和h2o排出体外，具有良好的生物相容性，适合用于制备医美微球。
3、已知用于医美领域的微球的表面形态对其疗效起着重要作用。多孔微球的粒径、圆整度、表面光滑度、多孔形态和孔隙率等参数都将影响材料的降解周期、促胶原蛋白生成能力以及注射部位的副作用，如结节、肉芽肿和炎症等不良反应。
4、然而，当微球表面具有多孔结构时，有利于组织细胞在微球表面附着和生长，多孔能够作为支架为胶原蛋白提供生长空间，降低结节、肉芽肿等风险；但另一方面，当微球光滑时，能够减小对人体组织的刺激，降低炎症反应，同时提高注射通畅性。由于多孔性和光滑性通常认为不可兼得，pha由于其化学结构的特殊性很难制备多孔且表面光滑的微球，因
5、鉴于此，如何制备表面多孔且光滑的圆整pha微球是一个亟待解决的问题。
技术实现思路
1、为了解决上述问题，本专利技术提供一种聚羟基脂肪酸酯多孔微球及其制备方法，其具有较规整的球形结构，表面光滑且具有均匀分布的多孔，粒度和孔径范围合适，可以用于制备生物医用材料，尤其适合应用于医疗美容领域作为填充材料，注射使用时通针性良好。
2、第一方面，本专利技术提供一种聚羟基脂肪酸酯多孔微球的制备方法，包括如下步骤：
3、（s1）将聚羟基脂肪酸酯溶于组合型有机溶剂中，得到油相；
4、（s2）将分散剂和水混合，得到水相；
5、（s3）将油相和水相混合得到乳液反应体系；和，
6、（s4）使有机溶剂从反应体系中除去得到多孔微球；
7、其中：
8、所述s1中所述组合型有机溶剂包括有机溶剂1和有机溶剂2；所述有机溶剂1在25℃下密度大于水，所述有机溶剂2在25℃下密度小于水；
9、所述s3中油相和水相的体积比为v油：v水=1:5~1:1000。
10、优选地，所述聚羟基脂肪酸酯多孔微球的制备方法中：所述有机溶剂 1在25℃下密度为1.001~1.6g/ml；和/或，所述有机溶剂2在25℃下密度为0.5~0.98g/ml。
11、优选地，所述聚羟基脂肪酸酯多孔微球的制备方法中：所述有机溶剂 1在25℃下密度为1.02~1.5g/ml；和/或，所述有机溶剂2在25℃下密度为0.6~0.91g/ml。
12、优选地，所述聚羟基脂肪酸酯多孔微球的制备方法中：所述有机溶剂 1包括二氯甲烷、三氯甲烷、二甲基亚砜或n-甲基吡咯烷酮中的一种或多种；和/或，所述有机溶剂2包括甲醇、乙醇、丙酮、异丙醇、乙酸乙酯、乙腈、四氢呋喃、正戊烷、正己烷、正庚烷、或正辛烷中的一种或多种。
13、优选地，所述聚羟基脂肪酸酯多孔微球的制备方法中：所述聚羟基脂肪酸酯和所述有机溶剂1的质量体积比为 1:2~1:1000（g:ml）；和/或，所述聚羟基脂肪酸酯和所述有机溶剂2的质量体积比为1:0.01~1:10（g:ml）。
14、优选地，所述聚羟基脂肪酸酯多孔微球的制备方法中：所述聚羟基脂肪酸酯和所述有机溶剂1的质量体积比为1:3~1:500（g:ml）；和/或，所述聚羟基脂肪酸酯和所述有机溶剂2的质量体积比为1:0.1~1:5（g:ml）。
15、优选地，所述聚羟基脂肪酸酯多孔微球的制备方法中：所述油相中，聚羟基脂肪酸酯的浓度为1~500mg/ml。
16、优选地，所述聚羟基脂肪酸酯多孔微球的制备方法中：所述油相中，聚羟基脂肪酸酯的浓度为5~400mg/ml。
17、优选地，所述聚羟基脂肪酸酯多孔微球的制备方法中：所述有机溶剂 1和所述有机溶剂2的体积比为1000:1~1:1
18、优选地，所述聚羟基脂肪酸酯多孔微球的制备方法中：所述有机溶剂 1和所述有机溶剂2的体积比为500:1~1:1。
19、优选地，所述聚羟基脂肪酸酯多孔微球的制备方法中：所述有机溶剂 1和所述有机溶剂2可互溶。
20、优选地，所述聚羟基脂肪酸酯多孔微球的制备方法中：所述有机溶剂 1和所述有机溶剂2为可挥发型有机溶剂。
21、优选地，所述聚羟基脂肪酸酯多孔微球的制备方法中：所述s3中油相和水相的体积比为v油：v水=1:10~1:500。
22、优选地，所述聚羟基脂肪酸酯多孔微球的制备方法中：所述s3中油相和水相的体积比为v油：v水=1:50~1:500
23、优选地，所述聚羟基脂肪酸酯多孔微球的制备方法中：所述聚羟基脂肪酸酯中至少50wt%以上链段源自羟基丁酸、羟基戊酸、羟基己酸、羟基庚酸或羟基辛酸中的一种或多种单体的聚合产物。
24、优选地，所述聚羟基脂肪酸酯多孔微球的制备方法中：所述聚羟基脂肪酸酯为羟基丁酸、羟基戊酸、羟基己酸、羟基庚酸或羟基辛酸中的一种或多种单体的聚合产物。
25、优选地，所述聚羟基脂肪酸酯多孔微球的制备方法中：所述分散剂包括聚乙烯醇、吐温、羧甲基纤维素及其盐、甘露醇、明胶、透明质酸及其盐或胶原蛋白中的一种或多种。
26、优选地，所述聚羟基脂肪酸酯多孔微球的制备方法中：所述分散剂在水相中的浓度为0.01-10wt%。
27、第二方面，本专利技术提供一种聚羟基脂肪酸酯多孔微球。
28、优选地，所述聚羟基脂肪酸酯多孔微球由前述任一项所述的方法制备得到。
29、优选地，所述聚羟基脂肪酸酯多孔微球中，所述微球的孔径范围为1~10μm，所述微球的平均粒径为10~100μm。
30、优选地，所述聚羟基脂肪酸酯多孔微球中，所述聚羟基脂肪酸酯的mw为30~300kda。
31、优选地，所述聚羟基脂肪酸酯多孔微球中，聚羟基脂肪酸酯选自3-羟基丁酸和4-羟基丁酸共聚物、3-羟基丁酸和3-羟基己酸共聚物或4-羟基丁酸均聚物中的一种或多种。
32、第三方面，本专利技术提供前述任一项的方法或由前述任一项方法制备得到的聚羟基脂肪酸酯多孔微球在制备生物医用材料中的应用。
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1.一种聚羟基脂肪酸酯多孔微球的制备方法，包括如下步骤：
2.根据权利要求1所述的方法，其中：所述有机溶剂 1在25℃下密度为1.001~1.6g/mL；和/或，所述有机溶剂2在25℃下密度为0.5~0.98g/mL。
3.根据权利要求2所述的方法 ，其中：所述有机溶剂 1在25℃下密度为1.02~1.5g/mL；和/或，所述有机溶剂2在25℃下密度为0.6~0.91g/mL。
4.根据权利要求2-3任一项所述的方法，其中：所述有机溶剂 1包括二氯甲烷、三氯甲烷、二甲基亚砜或N-甲基吡咯烷酮中的一种或多种；和/或，所述有机溶剂2包括甲醇、乙醇、丙酮、异丙醇、乙酸乙酯、乙腈、四氢呋喃、正戊烷、正己烷、正庚烷或正辛烷中的一种或多种。
5.根据权利要求1所述的方法，其中：所述聚羟基脂肪酸酯和所述有机溶剂1的质量体积比为 1:2~1:1000（g:mL）；和/或，所述聚羟基脂肪酸酯和所述有机溶剂2的质量体积比为1:0.01~1:10（g:mL）。
6.根据权利要求5所述的方法，其中：所述聚羟基脂肪酸酯和所述有机溶剂1的质量体积比
7.根据权利要求1所述的方法，其中：所述油相中，聚羟基脂肪酸酯的浓度为1~500mg/ml。
8.根据权利要求1所述的方法，其中：所述油相中，聚羟基脂肪酸酯的浓度为5~400mg/ml。
9.根据权利要求1所述的方法，其中：所述有机溶剂 1和所述有机溶剂2的体积比为1000:1~1:1。
10.根据权利要求1所述的方法，其中：所述有机溶剂 1和所述有机溶剂2的体积比为500:1~1:1。
11.根据权利要求1所述的方法，其中：所述有机溶剂 1和所述有机溶剂2可互溶。
12.根据权利要求1所述的方法，其中：所述有机溶剂 1和所述有机溶剂2为可挥发型有机溶剂。
13.根据权利要求1所述的方法，其中：所述S3中油相和水相的体积比为V油：V水=1:10~1:500。
14.根据权利要求1所述的方法，其中：所述S3中油相和水相的体积比为V油：V水=1:50~1:500。
15.根据权利要求1所述的方法，其中：所述聚羟基脂肪酸酯中至少50wt%以上链段源自羟基丁酸、羟基戊酸、羟基己酸、羟基庚酸或羟基辛酸中的一种或多种单体的聚合产物。
16.根据权利要求1所述的方法，其中：所述聚羟基脂肪酸酯为羟基丁酸、羟基戊酸、羟基己酸、羟基庚酸或羟基辛酸中的一种或多种单体的聚合产物。
17.根据权利要求1所述的方法，其中：所述分散剂包括聚乙烯醇、吐温、羧甲基纤维素及其盐、甘露醇、明胶、透明质酸及其盐或胶原蛋白中的一种或多种。
18.根据权利要求1所述的方法，其中：分散剂在水相中的浓度为0.01-10wt%。
19.一种聚羟基脂肪酸酯多孔微球，由权利要求1-18任一项所述的方法制备得到。
20.一种聚羟基脂肪酸酯多孔微球，所述微球的孔径范围为1~10μm，所述微球的平均粒径为10~100μm。
21.根据权利要求20的聚羟基脂肪酸酯多孔微球，所述聚羟基脂肪酸酯的Mw为30~300kDa。
22.根据权利要求20的聚羟基脂肪酸酯多孔微球，聚羟基脂肪酸酯选自3-羟基丁酸和4-羟基丁酸共聚物、3-羟基丁酸和3-羟基己酸共聚物或4-羟基丁酸均聚物中的一种或多种。
23.权利要求1-18任一项的方法或权利要求19-22任一项的所述聚羟基脂肪酸酯多孔微球在制备生物医用材料中的应用。
...【技术特征摘要】
1.一种聚羟基脂肪酸酯多孔微球的制备方法，包括如下步骤：
2.根据权利要求1所述的方法，其中：所述有机溶剂 1在25℃下密度为1.001~1.6g/ml；和/或，所述有机溶剂2在25℃下密度为0.5~0.98g/ml。
3.根据权利要求2所述的方法 ，其中：所述有机溶剂 1在25℃下密度为1.02~1.5g/ml；和/或，所述有机溶剂2在25℃下密度为0.6~0.91g/ml。
4.根据权利要求2-3任一项所述的方法，其中：所述有机溶剂 1包括二氯甲烷、三氯甲烷、二甲基亚砜或n-甲基吡咯烷酮中的一种或多种；和/或，所述有机溶剂2包括甲醇、乙醇、丙酮、异丙醇、乙酸乙酯、乙腈、四氢呋喃、正戊烷、正己烷、正庚烷或正辛烷中的一种或多种。
5.根据权利要求1所述的方法，其中：所述聚羟基脂肪酸酯和所述有机溶剂1的质量体积比为 1:2~1:1000（g:ml）；和/或，所述聚羟基脂肪酸酯和所述有机溶剂2的质量体积比为1:0.01~1:10（g:ml）。
6.根据权利要求5所述的方法，其中：所述聚羟基脂肪酸酯和所述有机溶剂1的质量体积比为1:3~1:500（g:ml）；和/或，所述聚羟基脂肪酸酯和所述有机溶剂2的质量体积比为1:0.1~1:5（g:ml）。
7.根据权利要求1所述的方法，其中：所述油相中，聚羟基脂肪酸酯的浓度为1~500mg/ml。
8.根据权利要求1所述的方法，其中：所述油相中，聚羟基脂肪酸酯的浓度为5~400mg/ml。
9.根据权利要求1所述的方法，其中：所述有机溶剂 1和所述有机溶剂2的体积比为1000:1~1:1。
10.根据权利要求1所述的方法，其中：所述有机溶剂 1和所述有机溶剂2的体积比为500:1~1:1。
11.根据权利要求1所述的方...
【专利技术属性】
技术研发人员：李菁，张晓喜，李太行，姚雅淑，
申请(专利权)人：上海济煜医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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