【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及医药领域，具体地，本专利技术提供了一种新型galnac的靶向递送片段及其制备和应用。
技术介绍
1、乙型肝炎病毒(hbv)属于小型，有包膜，主要是嗜肝病毒的肝炎病毒科，具有约3.2kb大小的部分双链dna基因组。hbv感染一直是主要的公共卫生问题。尽管可获得安全有效的预防性hbv疫苗，但据估计，全世界约有2.5亿人被乙肝病毒慢性感染。慢性hbv感染使患者处于肝硬化和肝癌的高风险中，据估计每年有686,000多人死于乙肝并发症。(who.global hepatitis report 2017)
2、当前的治疗仅限于两类药物，它们是核苷(核苷酸)类似物(拉米夫定，阿德福韦，替诺福韦，替比夫定和恩替卡韦)和干扰素α(inf-α，包括非聚乙二醇化和聚乙二醇化)。尽管两种疗法均可降低hbv dna并使肝酶正常化，但两种疗法均无法提供高水平的临床治愈率，这是由hbv表面抗原(hbsag)丧失(有或没有血清转化)定义的。基于干扰素的疗法耐受性差，仅对某些病毒基因型有效。尽管核苷(核苷酸)类似物经常需要延长或可能终生治疗，并且一些具有耐药性，功效低下和耐受性问题。因此，发现和开发具有新颖的作用机制以提高疾病治愈率的有效和安全的抗hbv药物仍然存在巨大的医疗需求。(marcellin,patrick,et al.the lancet 381.9865(2013):468-475；tang,lydia sy,et al.jama319.17(2018):1802-1813.)
3、乙酰半乳糖介导肝靶向递送小干
技术实现思路
1、本专利技术的目的是提供一种galnac-sirna分子，及用其制备的核酸递送药物组合物。
2、本专利技术的第一方面，提供了一种如下式(i)所示的galnac递送分子，或其立体异构体，对映异构体，或其药学上可接受的盐：
3、
4、其中，
5、r1选自下组：h、dmtr、磷酸基，硫代磷酸基，硫代磷酸基-sirna偶联物或磷酸基-sirna偶联物；
6、linker为二价连接基团；
7、r为0、1、2、3、4、5或6；
8、r2为galnac靶头部分，且具有如下式所示的结构：
9、其中，l1、l2和l3各自独立地为二价连接基团，且r3、r4和r5各自独立地为取代或未取代的糖基，较佳地为取代或未取代的n-乙酰半乳糖胺分子所形成的基团；
10、所述的取代指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：c1-8烷基、c2-8烯基、c2-8炔基、c3-8环烷基、3-至12-元杂环基，c3-8芳基、5-至7-元杂芳基、卤素、羟基、羧基(-cooh)、c1-8醛基、c2-10酰基、c2-10酯基、氨基、c1-8烷氧基、c1-10磺酰基；或两个位于相邻环原子上的取代基可与相连的环原子共同构成选自下组的基团：5-7元碳环或杂环、苯环，或5-7元杂芳环。
11、在另一优选例中，所述的sirna选自下组：抑制乙型肝炎病毒(hbv)基因表达的sirna，抑制载脂蛋白c3(apoc3)基因表达的sirna，抑制pcsk9基因表达的sirna，抑制ccr4基因表达的sirna，抑制甲状腺素转运蛋白(ttr)基因表达的sirna。
12、在另一优选例中，所述的linker具有选自下组的结构：
13、c4-c20烷基、
14、其中，n和m各自独立地选自下组：0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12；
15、n1和n2各自独立地选自下组：0或1；
16、w选自下组：单键，取代或未取代的c1-8亚烷基、取代或未取代的7-12元稠合二环、取代或未取代的7-15元螺环、取代或未取代的5-15元桥环、-nh-取代或未取代的7-12元稠合二环、-nh-取代或未取代的7-15元螺环、-nh-取代或未取代的5-15元桥环、-nh-取代或未取代的7-12元稠合二环-nh-、-nh-取代或未取代的7-15元螺环-nh-、-nh-取代或未取代的5-15元桥环-nh-；其中，所述的稠合二环、螺环和桥环的环原子可以任选地为碳原子或杂原子；
17、所述的取代指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：c1-8烷基、c2-8烯基、c2-8炔基、c3-8环烷基、3-至12-元杂环基，c6-10芳基、5-至10-元杂芳基、卤素、羟基、羧基(-cooh)、c1-8醛基、c2-10酰基、c2-10酯基、氨基、c1-8烷氧基、c1-10磺酰基；或两个位于相邻环原子上的取代基可与相连的环原子共同构成选自下组的基团：5-7元碳环或杂环、苯环，或5-7元杂芳环；
18、或w具有选自下组的结构：
19、
20、
21、其中，s1、s2、s、s4、s5和s6各自独立地选自下组：0、1或2；
22、s7选自下组：1、2、3、4、5或6；
23、各个m1、m2、m3和m4各自独立地选自下组：chr、c(r)r、c(o)、o、s、nr；
24、m5和m6各自独立地选自下组：(chr)s6、c(r)r、c(o)、(chr)s6-c(o)、o、s、nr；
25、r选自下组：h、卤素、甲基；或两个位于相邻还原子上的r与其所连接的碳原子共同构成取代或未取代的4-8元碳环或杂环(包括饱和，不饱和或芳香性环)。
26、在另一优选例中，所述的w具有选自下组的结构：
27、
28、
29、在另一优选例中，所述的l1、l2和l3各自独立地为选自下组的结构：
30、
31、其中，各个u、v和w各自独立地选自1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11；u1和u2各自独立地选自0或1；glu为未修饰或修饰的5-6元糖基；
32、x和y各自独立地选自下组：-nh-(c1-c6烷基)-nh-、-nh-(c3-c8环烷基)-nh-、-nh-(4-10元杂环基)-nh-、其中，所述的环d为4-15元杂环基；
33、其中，所述的环烷基、杂环基可为单环、稠合环、桥环或螺环；所述的杂环基可以是饱和或部分不饱和的(但不具备芳香性)。
34、在另一优选例中，r2和linker部分至少包括一个单环、稠合环、桥环或螺环结构单元。
35、在另一优选例中，r2和linker部本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种如下式(I)所示的GalNAc递送分子，或其立体异构体，对映异构体，或其药学上可接受的盐：
2.如权利要求1所述的GalNAc递送分子，或其立体异构体，对映异构体，或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的Linker具有选自下组的结构：
3.如权利要求1所述的GalNAc递送分子，或其立体异构体，对映异构体，或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的W具有选自下组的结构：
4.如权利要求1所述的GalNAc递送分子，或其立体异构体，对映异构体，或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的L1、L2和L3各自独立地为选自下组的结构：
5.如权利要求4所述的GalNAc递送分子，或其立体异构体，对映异构体，或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的X和Y各自独立地具有选自下组的结构：
6.如权利要求1所述的GalNAc递送分子，或其立体异构体，对映异构体，或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的糖基具有如下式III所示的结构：
7.如权利要求6所述的GalNAc递送分子，或其立体异构体，对映异构体，或其药学上可接
8.如权利要求6所述的GalNAc递送分子，或其立体异构体，对映异构体，或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的R11为-NHAc；R12、R13和R14各自独立地选自下组：H或Ac。
9.如权利要求1-8任一所述的GalNAc递送分子，或其立体异构体，对映异构体，或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的GalNAc递送分子具有选自下组所示的结构：
10.如权利要求1-8任一所述的GalNAc递送分子，或其立体异构体，对映异构体，或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的GalNAc递送分子具有选自下组的结构：
11.如权利要求1-8任一所述的GalNAc递送分子，或其立体异构体，对映异构体，或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的GalNAc递送分子具有选自下组的结构：
12.一种药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物包括：如权利要求1-11任一所述的式I化合物、其可药用的盐、外消旋体、R-异构体、S-异构体或它们的混合物中的一种或多种，以及一种或多种可药用的载体、赋形剂、佐剂、辅料和/或稀释剂。
13.如权利要求1-11任一所述的式I化合物，其可药用的盐、外消旋体、R-异构体、S-异构体或它们的混合物的用途，其特征在于，用于制备治疗或预防肿瘤或由病毒引起的感染的药物组合物。
14.如权利要求1-11任一项所述的式(I)化合物的用途，用于制备用于治疗和/或预防选自下组的疾病或病症的药物：由乙肝病毒引起的疾病或病症、由ANGPTL3基因表达异常引起的疾病或病症、由TTR基因表达异常引起的疾病或病症、由肝细胞基因异常表达引起的疾病或病症，或者其他肝脏疾病或病症。
15.一种基于猴原代细胞的ASGPR-GalNAc亲和力检测方法。
16.一种如式(Ia)所示的GalNAc递送分子连接子，或其立体异构体，对映异构体，或其药学上可接受的盐：
...【技术特征摘要】
1.一种如下式(i)所示的galnac递送分子，或其立体异构体，对映异构体，或其药学上可接受的盐：
2.如权利要求1所述的galnac递送分子，或其立体异构体，对映异构体，或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的linker具有选自下组的结构：
3.如权利要求1所述的galnac递送分子，或其立体异构体，对映异构体，或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的w具有选自下组的结构：
4.如权利要求1所述的galnac递送分子，或其立体异构体，对映异构体，或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的l1、l2和l3各自独立地为选自下组的结构：
5.如权利要求4所述的galnac递送分子，或其立体异构体，对映异构体，或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的x和y各自独立地具有选自下组的结构：
6.如权利要求1所述的galnac递送分子，或其立体异构体，对映异构体，或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的糖基具有如下式iii所示的结构：
7.如权利要求6所述的galnac递送分子，或其立体异构体，对映异构体，或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的r11选自下组：-nh(c2-c4酰基)；r12、r13和r14各自独立地选自下组：h或c1-c4酰基。
8.如权利要求6所述的galnac递送分子，或其立体异构体，对映异构体，或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的r11为-nhac；r12、r13和r14各自独立地选自下组：h或ac。
9.如权利要求1-8任一所述的galnac递送分子，或其立体...
【专利技术属性】
技术研发人员：唐国志，马大为，周云隆，卢涔宾，刘永福，张洁，阙日明，马佳慧，
申请(专利权)人：上海维申医药有限公司，
类型：发明
国别省市：
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