【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于化学合成领域，具体涉及一种奥司他韦及其磷酸盐的制备方法。
技术介绍
1、磷酸奥司他韦(oseltamivir phosphate)是一款神经酸苷酶抑制剂，该药于2001年在中国获批上市，主要作用于流感病毒感染的所有环节，阻止所有与临床有关的流感病毒a株或b株毒株的复制，用于治疗a型或b型的流行性感冒。
2、磷酸奥司他韦化学名称为(3r，4r，5s)-4-乙酰胺基-5-氨基-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸乙酯磷酸盐(1：1)，其结构如下式所示：
3、
4、近年来，流行性感冒高发且流行性感冒病毒的变异率极高和具有很强的传染性，目前磷酸奥司他韦被认为是有效、安全和特异性较高的抗流感药物，因此磷酸奥司他韦具有非常广阔的商业前景。
5、磷酸奥司他韦合成路线报道得较多，主要分为叠氮合成路线和非叠氮合成路线。叠氮合成路线需要用到叠氮化钠等剧毒品，且叠氮化物极易爆炸，给生产安全带来较大压力，工业上常用非叠氮合成路线。
6、cn 100545145c中公开磷酸奥司他韦的合成路线，反应式如下：
7、
8、该路线的步骤主要包括开氧环，氮环合成、开氮环、酰化成盐、脱叔丁基、脱双烯丙基再成磷酸盐。其中，脱双烯丙基步骤以乙醇为反应溶剂，以醋酸钯和三苯基膦为催化剂，以昂贵的试剂1，3-二甲基巴比妥酸(ndmba)作为烯丙基转移受体进行反应。
9、cn101343241a公开一种磷酸奥司他韦的制备方法及纯化方法，该方法包括首先将化合物ii
10、cn 109438276a公开一种奥司他韦的合成方法，其中以10％钯碳为催化剂，二乙醇胺或甲酸胺为氢供体进行脱双烯丙基反应，钯碳用量较大，成本较高；脱双烯丙基反应结束后，经冷却、过滤、浓缩、酸溶解、浓缩、甲基叔丁醚萃取、氨水溶液调ph值、乙酸乙酯萃取4次等多步后处理后得到棕色溶液，以磷酸的乙醇溶液成盐，得到磷酸奥司他韦粗品，用乙醇水溶剂精制得到纯度较高的a晶型磷酸奥司他韦，后处理繁琐。
11、由于现有技术基本采用昂贵的试剂1，3-二甲基巴比妥酸进行脱双丙烯基反应，并且磷酸奥司他韦在混合溶剂中析晶，生成的磷酸奥司他韦成品颗粒较小，过滤过程存在难度且耗时较长。因此，开发一种操作简单，生产耗时短，具有成本优势等特点的磷酸奥司他韦的制备方法是非常有必要的。
技术实现思路
1、为了实现上述目的，本专利技术采用以下技术方案：本专利技术提供一种磷酸奥司他韦的制备方法，包括以下步骤：
2、将化合物ii经脱烯丙基反应后得到奥司他韦游离碱反应液浓缩，溶解在丙酮中，然后与磷酸反应得到磷酸奥司他韦；
3、
4、在一些实施方式中，该方法包括以下步骤：
5、1)将得到的奥司他韦游离碱反应液先浓缩至干，再溶解在丙酮中得到丙酮溶液；
6、2)将步骤1)中得到的奥司他韦游离碱丙酮溶液滴加至丙酮磷酸溶液，搅拌反应；
7、3)反应结束后，降温析晶，过滤得到磷酸奥司他韦。
8、在一些实施方式中，所述的化合物ii用量与丙酮用量的质量体积比为1:5～1:10g/ml；
9、在一些实施方式中，所述的磷酸的质量浓度为30～50％，化合物ii与磷酸用量摩尔比为1:1～1:1.1；
10、在一些实施方式中，所述的滴加搅拌反应温度为30～80℃，滴加结束后保温反应时间为1～4小时；
11、在一些实施方式中，所述的滴加搅拌反应温度为40～50℃；滴加结束后保温反应时间为1～2小时。
12、在一些实施方式中，所述的降温温度为-20～10℃，优选温度为-5～5℃；保温析晶时间为1～6小时，优选时间为2～4小时。
13、在一些实施方式中，所述得到的磷酸奥司他韦粒径分布为d10≤20μm；d50：60～100μm；d90≥200μm。
14、在一些实施例方式中，所述脱烯丙基反应以醋酸钯，三苯基膦及亲核试剂为催化剂；其中所述亲核试剂选自丙二酸二甲酯，丙二酸二乙酯，5，5-二甲基-1，3-环己二酮，1，3-环己二酮，1，3-环戊二酮，麦氏酸，5，5-二甲基-4-甲基-1，3-环己二酮的一种或多种；
15、在一些实施方式中，所述的亲核试剂为5，5-二甲基-1，3-环己二酮、麦氏酸或其混合物；
16、在一些实施方式中，所述的脱烯丙基反应是在醇类溶剂中进行；
17、在一些实施方式中，所述的化合物ii、醋酸钯、三苯基膦及亲核试剂用量的质量比为1:0.001～0.002:0.03～0.05:0.4～0.8；
18、在一些实施方式中，所述脱烯丙基反应的反应温度为30～100℃，优选的温度为35～85℃；反应时间为4～18小时，优选反应时间为5～12小时；
19、在一些实施方式中，所述的化合物ii与醇类溶剂的质量体积比为1:5～1:10mg/ml；
20、在一些实施方式中，所述醇类溶剂选自乙醇，甲醇，异丙醇中的一种或多种，优选为乙醇。
21、与现有技术相比，本专利技术得到的积极技术效果有：
22、1、本专利技术提供的制备方法，优化成盐体系，通过反滴加的方式析晶，得到的磷酸奥司他韦颗粒大，流动性好便于制成制剂，并且生产中便于过滤且时间短，成品流动性好，且得到的磷酸奥司他韦纯度好，收率高，适合于工业化大生产。
23、2、本专利技术提供的制备方法，通过用成本更低的物料代替原先昂贵的试剂进行脱烯丙基反应，分子利用度提高，成本大大降低，并且反应体系干净，无需后处理可直接进行下一步反应，操作简便，成本优势明显。
本文档来自技高网...【技术保护点】
1.一种磷酸奥司他韦的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中化合物II用量与丙酮用量的质量体积比为1:5～1:10g/mL。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2)中磷酸的质量浓度为30～50％，化合物II与磷酸的用量摩尔比为1:1～1:1.1。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2)中滴加结束后搅拌反应温度为30～80℃，优选的温度为40～50℃；滴加结束后保温反应时间为1～4小时，优选的时间为1～2小时。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤3)中降温温度为-20～10℃，优选温度为-5～5℃；保温析晶时间为1～6小时，优选时间为2～4小时。
7.根据权利要求1-6任一项所述的制备方法，其特征在于，所述得到的磷酸奥司他韦粒径D10≤20μm；D50：60～100μm；D90≥200μm。
8.
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述脱烯丙基反应是在醇类溶剂中进行。
10.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述的化合物II、醋酸钯、三苯基膦及亲核试剂用量的质量比为1:0.001～0.002:0.03～0.05:0.4～0.8。
11.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述脱烯丙基反应的反应温度为30～100℃，优选的温度为35～85℃；反应时间为4～18小时，优选反应时间为5～12小时。
12.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述的化合物II与醇类溶剂的质量体积比为1:5～1:10g/mL。
13.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述的醇类溶剂选自乙醇，甲醇，异丙醇中的一种或多种，优选为乙醇。
...【技术特征摘要】
1.一种磷酸奥司他韦的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中化合物ii用量与丙酮用量的质量体积比为1:5～1:10g/ml。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2)中磷酸的质量浓度为30～50％，化合物ii与磷酸的用量摩尔比为1:1～1:1.1。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2)中滴加结束后搅拌反应温度为30～80℃，优选的温度为40～50℃；滴加结束后保温反应时间为1～4小时，优选的时间为1～2小时。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤3)中降温温度为-20～10℃，优选温度为-5～5℃；保温析晶时间为1～6小时，优选时间为2～4小时。
7.根据权利要求1-6任一项所述的制备方法，其特征在于，所述得到的磷酸奥司...
【专利技术属性】
技术研发人员：王万春，朱城镇，刘众林，韩健康，龚玉龙，梁尊俊，黄文锋，朱伟，
申请(专利权)人：浙江华海药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。