【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种具有组蛋白去乙酰酶6(hdac6)抑制活性的1,3,4-噁二唑衍生化合物、其制备方法及其用途。
技术介绍
1、细胞中的转译后修饰(诸如乙酰化)为核心生物过程中非常重要的调节模块且受许多酶严格控制。组蛋白为构成染色质的核心蛋白质，且通过充当dna围绕的轴来帮助dna凝聚。此外，组蛋白的乙酰化与去乙酰化之间的平衡在基因表现中发挥关键作用。
2、组蛋白去乙酰酶(hdac)为移除构成染色质的组蛋白蛋白质的离胺酸残基的乙酰基的酶，且已知与基因静默及诱导细胞周期停滞、血管生成抑制、免疫调节、细胞死亡等有关(hassig等人，curr.opin.chem.biol.1997,1,300-308)。此外，已报导抑制hdac酶功能以降低体内癌细胞存活相关因子的活性并活化癌细胞死亡相关因子，从而诱导癌细胞的自我死亡(warrell等人，j.natl.cancer inst.1998,90,1621-1625)。
3、在人类中，已知18种hdac酶且根据与酵母hdac的同源性将其等分为四类。其中，使用锌作为辅因子的11种hdac可分成三组：i类(hdac1、2、3及8)、ii类(iia：hdac4、5、7及9；iib：hdac6及10)及iv类(hdac11)。此外，iii类的七种hdac(sirt 1-7)使用nad+代替锌作为辅因子(bolden等人，nat.rev.drug.discov.2006,5(9),769-784)。
4、虽然多种hdac抑制剂处于临床前或临床开发阶段，但迄今为止，
5、同时，已报导选择性ii类hdac抑制可不展现在i类hdac抑制中所见的毒性，且选择性hdac抑制剂的开发可解决由对非选择性hdac抑制引起的副作用(诸如毒性)。因此，选择性hdac抑制剂具有经开发作为各种疾病的有效治疗的潜力(matthias等人，mol.cell.biol.2008,28,1688-1701)。
6、hdac6(其为iib类hdac中的一种)主要存在于细胞质中且已知包含微管蛋白蛋白质，因此参与多种非组蛋白受质(hsp90、皮层肌动蛋白及诸如此类)的去乙酰化(yao等人，mol.cell 2005,18,601-607)。hdac6可具有两个催化结构域，且锌指结构域的c端可结合至泛素化蛋白质。由于hdac6具有多种非组蛋白蛋白质作为受质，因此已知其在各种疾病(诸如癌症、发炎性疾病、自体免疫疾病、神经性疾病及神经退化性疾病及诸如此类)中起重要作用(santo等人，blood 2012 119:2579-258；vishwakarma等人，internationalimmunopharmacology 2013,16,72-78；hu等人，j.neurol.sci.2011,304,1-8)。
7、各种hdac抑制剂的共同结构特征由封端基团、连接基团及锌结合基团(zbg)构成，如以下伏立诺他的结构中所示。许多研究人员已通过封端基团及连接基团的结构修饰来进行关于对酶的抑制活性及选择性的研究。已知锌结合基团在酶抑制活性及选择性方面起更重要的作用(wiest等人,j.org.chem.2013 78:5051-5065；methot等人,bioorg.med.chem.lett.2008,18,973-978)。
8、封端基团连接基团锌结合基团
9、
10、这种锌结合基团中的大部分为羟肟酸或苯甲酰胺，其中羟肟酸衍生物显示强hdac抑制作用，但具有诸如较低生物可用率及严重脱靶活性的问题。苯甲酰胺含有苯胺，且因此也具有在体内产生有毒代谢物的问题(woster等人，med.chem.commun.2015,onlinepublication)。
11、因此，对于治疗癌症、发炎性疾病、自体免疫疾病、神经性疾病及神经退化性疾病及诸如此类，需要开发一种具有无副作用且经改进生物可用率的锌结合基团，同时不像非选择性抑制剂具有副作用的选择性抑制剂hdac6。
技术实现思路
1、[技术问题]
2、本专利技术的一个目标为提供一种具有选择性组蛋白去乙酰酶6(hdac6)抑制活性的1,3,4-噁二唑衍生化合物、其立体异构体或其医药上可接受的盐。
3、本专利技术的另一个目标为提供一种医药组合物，其包括具有选择性hdac6抑制活性的1,3,4-噁二唑衍生化合物、其立体异构体或其医药上可接受的盐。
4、本专利技术的另一个目标为提供一种其制备方法。
5、本专利技术的另一个目标为提供一种包括这种化合物的医药组合物，其用于预防或治疗包含以下的hdac6活性相关疾病：传染病；赘瘤；内分泌、营养及代谢疾病；精神及行为障碍；神经性疾病；眼部及眼附属器疾病；循环系统疾病；呼吸道疾病；消化系统疾病；皮肤及皮下组织疾病；肌肉骨骼及结缔组织疾病；或先天性畸形、改变及染色体异常。
6、本专利技术的另一个目标为提供这种化合物在制备用于预防或治疗hdac6活性相关疾病的药物中的用途。
7、本专利技术的另一个目标为提供一种用于治疗hdac6活性相关疾病的方法，该方法包括：施用治疗有效量的含有上述化合物的医药组合物。
8、[技术方案]
9、本专利技术人发现一种具有组蛋白去乙酰酶6(hdac6)抑制活性的1,3,4-噁二唑衍生化合物并使用该1,3,4-噁二唑衍生化合物抑制或治疗hdac6活性相关疾病，从而完成本专利技术。
10、1,3,4-噁二唑衍生化合物
11、在一个一般实施方案中，本专利技术提供由以下化学式i表示的1,3,4-噁二唑衍生化合物、其立体异构体或其医药上可接受的盐：
12、[化学式i]
13、
14、在上述化学式i中，
15、r1及r2各独立地为-(c1-c4烷基)，或r1及r2与n原子一起连接形成杂环烷基，其中杂环烷基环中至少一个h可各独立地经-(c1-c4烷基)、-(c1-c4氨基烷基)、-(c1-c4羟基烷基)、-(c1-c4卤烷基)、-卤基或杂环烷基取代；
16、x为-h或-f；
17、y1至y5各独立地为n或cr3，其中y1至y5不能同时为3个或更多个n；
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【技术保护点】
1.一种由以下化学式I表示的1,3,4-噁二唑衍生化合物、其立体异构体或其医药上可接受的盐：
2.根据权利要求1所述的1,3,4-噁二唑衍生化合物、其立体异构体或其医药上可接受的盐，其中在上述化学式I中，
3.根据权利要求1所述的1,3,4-噁二唑衍生化合物、其立体异构体或其医药上可接受的盐，其中在上述化学式I中，
4.根据权利要求3所述的1,3,4-噁二唑衍生化合物、其立体异构体或其医药上可接受的盐，其中在上述化学式I中，
5.根据权利要求4所述的1,3,4-噁二唑衍生化合物、其立体异构体或其医药上可接受的盐，其中在上述化学式I中，
6.根据权利要求1所述的1,3,4-噁二唑衍生化合物、其立体异构体或其医药上可接受的盐，其中其为下表中列出的化合物中任一个：
7.一种用于预防或治疗组蛋白去乙酰酶6介导的疾病的医药组合物，其包括根据权利要求1至6中任一项所述的由化学式I表示的化合物、其立体异构体或其医药上可接受的盐作为活性成分。
8.根据权利要求7所述的用于预防或治疗组蛋白去乙酰酶6介导的疾病的医药
9.一种用于预防或治疗组蛋白去乙酰酶6介导的疾病的方法，该方法包括施用治疗有效量的根据权利要求1至6中任一项所述的由化学式I表示的化合物、其立体异构体或其医药上可接受的盐作为活性成分。
10.根据权利要求1至6中任一项所述的由化学式I表示的化合物、其立体异构体或其医药上可接受的盐在制备用于预防或治疗组蛋白去乙酰酶6介导的疾病的药物中的用途。
...【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种由以下化学式i表示的1,3,4-噁二唑衍生化合物、其立体异构体或其医药上可接受的盐：
2.根据权利要求1所述的1,3,4-噁二唑衍生化合物、其立体异构体或其医药上可接受的盐，其中在上述化学式i中，
3.根据权利要求1所述的1,3,4-噁二唑衍生化合物、其立体异构体或其医药上可接受的盐，其中在上述化学式i中，
4.根据权利要求3所述的1,3,4-噁二唑衍生化合物、其立体异构体或其医药上可接受的盐，其中在上述化学式i中，
5.根据权利要求4所述的1,3,4-噁二唑衍生化合物、其立体异构体或其医药上可接受的盐，其中在上述化学式i中，
6.根据权利要求1所述的1,3,4-噁二唑衍生化合物、其立体异构体或其医药上可接受的盐，其中其为下表中列出的化合物中任一个：
7.一种用于预防或治疗组蛋白去乙酰酶6介导的疾病的医药组合物，其...
【专利技术属性】
技术研发人员：李昌植，吴正泽，宋彗丞，金炫进，
申请(专利权)人：株式会社钟根堂，
类型：发明
国别省市：
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