【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种通式(i)的化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，及其中间体和制备方法，以及在kras相关疾病如肿瘤或自身免疫系统疾病中的用途。
技术介绍
1、ras蛋白由ras基因(rat sarcoma viral oncogene)表达，是细胞内鸟嘌呤核苷酸结合蛋白，属于gtp酶(水解活性较弱)。ras蛋白存在于两种不同的状态：非活性的的gdp结合状态和活性的gtp结合状态。激活态的ras蛋白通过与不同下游效应器相互作用进行信号传导，对细胞的生长、分化、细胞骨架、蛋白质运输和分泌等都具有影响。ras信号传导的激活受鸟嘌呤核苷酸交换因子(gef，可导致gdp-gtp交换)或者gtp酶活化蛋白(gap，可导致ras蛋白由活化态转变为失活态)的调节，突变型ras蛋白可致对gap的抵抗导致ras蛋白处于持续激活状态，引起细胞不受控制的生长，最终发展为癌变组织(molecular cancer,2018,17:33)。
2、ras基因突变是癌症患者中常见的基因突变类型(nat.rev.drug discov.2014,13,828-851)，例如ras基因突变在胰腺癌、结直肠癌、多发性骨髓瘤及nslcl中分别占到了97.7％，52.2％，42.6％及32.2％。kars基因(kristen rat sarcoma viral oncogene)突变是ras突变中影响最大的突变，占到所有ras突变的86％。kras基因被激活最常见的方式是点突变，95％的kras突变
3、自发现癌症中的kras突变蛋白并且观察到抑制这些突变蛋白能抑制肿瘤增殖以来，kras突变蛋白抑制剂就受到了广泛关注。kras长期以来被认为是一个“不可成药靶点”：ras对gtp/gdp具有很高的亲和力(皮摩尔级别)，整个蛋白也缺少其他的“配体结合口袋”(clin.cancer res.2015,21,1810–1818)。kras g12d在胰腺癌患者中占36％，在结肠癌患者中占12％,在nsclc腺癌患者中占4％，在子宫内膜癌患者中占6％。按器官组织分类，kras癌症最重要集中在结肠癌、胰腺癌、肺腺癌3类。按突变分类，占比最高是g12d，其次g12v，目前初步攻克的g12c排第三，g13d第四，扩增(amp)第五。结肠癌、胰腺癌中g12d、g12v占比高，肺腺癌中g12c占比高。
4、protac(proteolysis targeting chimera)分子是一类能够同时结合靶向蛋白和e3泛素连接酶的双功能化合物，此类化合物能够被细胞的蛋白酶体识别，引起靶向蛋白的降解，能够有效地降低靶向蛋白在细胞中的含量。通过在protac分子引入能结合不同靶向蛋白的配体，使protac技术应用于各种疾病的治疗成为可能，该技术近年来同时得到了广泛的关注。
5、因此，有必要开发一种能够抑制或降解kras蛋白的化合物，用于治疗因kras突变引起的相关疾病。
技术实现思路
1、本专利技术的目的在于提供一种结构新颖的、药效好、生物利用度高、更安全、能抑制或降解kras的化合物，用于治疗与kras相关疾病如癌症。
2、本专利技术提供一种化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，化合物选自通式(i)所示的化合物，
3、
4、在一些实施方案中，通式(i)所示的化合物选自(i-a)、(i-c)、(i-d)
5、
6、在一些实施方案中，选自
7、在一些实施方案中，u、v、w各自独立地选自n或crb7；在一些实施方案中，u、v、w中的任意两个选自n，另一个选自crb7；在一些实施方案中，z选自o、s或se；
8、在一些实施方案中，环b4选自5元杂芳基，所述环b4任选被1至4个rb4取代；在一些实施方案中，环b4选自噁唑基、异噁唑基、1,2,4-噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、1,2,4-噻二唑基，所述环b4任选被1个rb4取代；
9、在一些实施方案中，rb1选自cn或乙炔基；
10、在一些实施方案中，rb2、rb4、rb7各自独立地选自h、氘、卤素、cn、oh、cooh、conh2、nh2、nhc1-6烷基、n(c1-6烷基)2、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6烷氧基、c1-6烷硫基、c3-6碳环基、4至7元杂环基、-c1-2亚烷基-c3-6碳环基、-c1-2亚烷基-4至7元杂环基，所述的烷基、亚烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、碳环基、杂环基任选被1至4个rz取代；
11、在一些实施方案中，rb2、rb4、rb7各自独立地选自h、氘、卤素、cn、oh、cooh、conh2、nh2、nhc1-4烷基、n(c1-4烷基)2、c1-4烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-4烷氧基、c1-4烷硫基、c3-6环烷基、苯基、5至6元杂芳基、4至7元杂环烷基、-c1-2亚烷基-c3-6环烷基、-c1-2亚烷基-4至7元杂环烷基、-c1-2亚烷基-苯基、-c1-2亚烷基-5至6元杂芳基，所述的烷基、亚烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、环烷基、杂环烷基、苯基、杂芳基任选被1至4个rz取代；在一些实施方案中，rb2、rb4各自独立的选自氘、f、cl、br、i、cn、oh或任选被1至4个rz取代的如下基团之一：甲基、乙基、丙基、异丙基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、吡啶基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基；在一些实施方案中，rb7选自h、氘、f、cl、br、i、cn、oh、conh2、nh2、nhch3、n(ch3)2或任选被1至4个rz取代的如下基团之一：甲基、乙基、丙基、异丙基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、吡啶基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、氧杂环己基、-ch2-环丙基、-ch2-环丁基、-ch2-环戊基、-ch2-环己基、-ch2-苯基、-ch2-吡啶基、-ch2-氮杂环丁基、-ch2-吡咯烷基、-ch2-哌啶基、-ch2-哌嗪基、-ch2-吗啉基、-ch2-氧杂环丁基、-ch2-四氢呋喃基、-ch2-氧杂环己基；
12、在一些实施方案中，rb3选自h、氘、卤素、cn、oh、nh2、nhc1-6烷基、n(c1-6烷基)2、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-6碳环基、4至7元杂环基、-c1-2亚烷基-c3-6碳环基、-c1-2亚烷基-4至7元杂环基，所述的烷基、亚烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、碳环基、本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，化合物选自通式(I)所示的化合物，
2.根据权利要求1所述的化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，
3.根据权利要求2所述的化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，
4.根据权利要求3所述的化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，
5.根据权利要求4所述的化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，通式(I)所示的化合物选自(I-a)
6.根据权利要求5所述的化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
7.根据权利要求1所述的化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
8.一种药物组合物，包括权利要求1-7任意一项所述的化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，以及药学上可接受的载体，优选地，所述的药物组合物中含有1～1500mg权利要求1-7任意一项所述的化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶。
9.根据权利要求1-7任意一项所述的化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶或者权利要求8所述的药物组合物在用于制备治疗与KRAS活性或表达量相关疾病的药物中的应用。
10.根据权利要求1-7任意一项所述的化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶或者权利要求8所述的药物组合物在用于制备治疗与抑制或降解KRAS相关疾病的药物中的应用，优选癌症。
...【技术特征摘要】
1.一种化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，化合物选自通式(i)所示的化合物，
2.根据权利要求1所述的化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，
3.根据权利要求2所述的化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，
4.根据权利要求3所述的化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，
5.根据权利要求4所述的化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，通式(i)所示的化合物选自(i-a)
6.根据权利要求5所述的化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，
7.根据权利要求1所述的化合物或者其立体异构体、互变...
【专利技术属性】
技术研发人员：张晨，何平，黄江坤，廖鹏飞，李瑶，严庞科，
申请(专利权)人：西藏海思科制药有限公司，
类型：发明
国别省市：
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