【技术实现步骤摘要】
本申请涉及可用于抑制sarm1酶活性的化合物,和/或这些化合物在治疗和/或预防与sarm1酶活性相关的神经退行性或神经性疾病或病症中的用途。
技术介绍
1、神经退行性疾病是一类可以严重危害人类的疾病，其可以造成破坏性伤害，如神经细胞死亡的渐进性疾病。作为首要的神经变性疾病，已经知道的有阿尔茨海默病(alzheimer’s disease)、帕金森病(parkinson’s disease)、肌萎缩性脊髓侧索硬化(als)、亨廷顿病(hantington’s disease)等中枢神经疾病和如糖尿病等外围性神经疾病。其中大多数与衰老有关，实际上这些疾病的发作随着年龄的增加而增加，然而也存在发作于中年人甚至更年轻者身上的情况。
2、作为大脑结构和功能的研究结果，神经递质和神经营养因子的作用已逐步地阐明，但是有关神经变性的很多局部原因还不清楚。仅对帕金森病，阐明了该疾病与特殊的神经递质即多巴胺之间的关系，已用多巴胺的前体l-多巴作为减轻神经症状和恢复神经功能的药物。但是，l-多巴不能抑制神经变性的发展，而且随着病情的发展逐渐地丧失其作用，即多巴胺基的神经细胞变性和缺损。同样，阿尔茨海默病也是多种神经细胞如乙酰胆碱基神经细胞、一元胺基神经细胞等的变性和缺损引起的，作为治疗这种疾病的药物，胆碱酯酶抑制剂已投放市场或正在开发。不过，治疗帕金森病的l-多巴仍限于症候治疗，以暂时改善神经症状。
3、因此，至今对于神经退行性疾病而言，尤其缺乏有效的治疗药物。
4、研究发现，神经轴突损伤出现于多种神经退行性疾病、
5、尽管目前还没有一套非常有效的药理学方法能够精确评估轴突退化所导致的发病率的权重，但是已经在组织病理学研究中发现，在阿尔兹海默病(alzheimer’sdisease)、帕金森病(parkinson’s disease)、多发性硬化症(multiple sclerosis)、肌萎缩性硬化症(amyotrophic lateral sclerosis)、外周神经病变(peripheral neuropathy)等多种神经病变早期观察到显著的轴突损伤降解，表明轴突退化在神经病变发生发展中有重要作用(fischer等，neuro-degenerative diseases,2007年，4:431-442)。因此，通过减弱甚至阻断轴突退化，维持神经元结构和功能的完整可能是使多种神经系统疾病受益的治疗方案。
6、在缺乏针对神经退行性疾病的有效治疗药物的情况下，现有技术迫切需要研究开发新的化合物，尤其是化学小分子，包括对神经轴突变性有作用的化合物。
技术实现思路
1、本专利技术人经过长期研究，意外发现一类具有显著的sarm1酶活性抑制作用的化合物，并且发现所述化合物可改善轴突变性，并用于治疗或预防神经退行性疾病及其相关病症。
2、sarm1(sterile alpha and tir motif containing 1)蛋白由三个结构域组成，分别是氮端的arm(armadillo/heat repeat)结构域、两个串联的sam(sterile alphamotif)结构域和碳端tir(toll/interleukin receptor)结构域，此外在氮端还有一段线粒体定位信号肽。
3、已经知道，在野生型神经元中，轴突损伤诱导nad+耗竭和轴突变性；敲除sarm1抑制轴突变性，且nad+维持在正常水平，表明sarm1促进nad+的消耗，加剧了轴突变性。
4、美国华盛顿大学医学院的milbrandt课题组制备了sarm1的tir结构域(sarm1-tir)并发现它具有nad+水解酶活性。进一步通过严格的大肠杆菌表达纯化实验和无细胞表达系统获得高纯度的sarm1-tir，最终证明sarm1-tir能够催化nad+产生腺苷二磷酸核糖(adenosine 5’-diphosphate ribose，adpr)和环腺苷二磷酸核糖(cyclic adenosine 5’-diphosphate ribose，cadpr)。
5、sarm1是一个多功能信号酶，能够催化多种底物nad+、nadp+和na等生成信号分子cadpr、adpr和naadp等。在多种神经退行性疾病中，sarm1被激活，导致nad+耗竭，进而启动一个全新的细胞死亡机制；敲除sarm1能够抑制轴突变性和疾病进程，因此被认为是相关神经疾病的潜在药物靶点，包括tbi、ad、cipn、asl等。
6、本公开中，专利技术人制备了全长sarm1，用于nad酶活性实验，并用来筛选和获得了本专利技术的具有酶活性抑制能力的化合物分子。
7、因此，基于上述发现，在第一方面，本专利技术提供了sarm1酶活性抑制剂在制备用于治疗或预防神经退行性疾病或神经性疾病或病症的药物中的用途。
8、在另一方面，本专利技术提供了sarm1酶活性抑制剂在制备用于治疗或预防轴突变性相关疾病或病症的药物中的用途。
9、特别地，本专利技术提供了可作为sarm1酶活性抑制剂的式(i)化合物：
10、
11、或其外消旋体、对映异构体、非对映异构体，氘代物或其可药用盐，其中，
12、x1，x2，x3，x4，x5各自独立地选自ch或n；
13、z代表-ch2-、-ch2(ch3)-或-o-；
14、代表单键或双键；
15、y代表碳原子或氮原子；
16、r1独立选自h、卤素、c1-c3烷基、氰基、三氟甲基、氨基、羟基、甲氧基-c(o)nh2，优选h、f、cl、甲基、氰基和-c(o)nh2；
17、r2独立选自h、卤素、c1-c3烷基、氰基、三氟甲基、氨基、羟基、甲氧基、c1-c3烷基-oc(o)-、c1-c3烷基-nhc(o)-，优选h、氰基、cl、甲基和甲氧基；
18、m代表o或s；
19、l选自-ch2-ch2-、-ch2-、-o-和-co-，其中所述一个或两个-ch2-可以任选地被-o-、-s-、-co-或-nh-所替代；优选地，l选自-ch2-、-ch2-ch2-、-ch-o-、-o-和-co-；
20、
21、
22、其中，x6，x7，x8各自独立地选自ch或n；
23、r3独立选自h、卤素、甲基、氰基、三氟甲基、硝基，优选h，f、cl、br、氰基、三氟甲基、硝基；
24、r4独立选自h、卤素、甲基、氰基、三氟甲基、硝基，优选h，f、cl、br、氰基、三氟甲基、硝基。
25、在一些优选的实施方案中，e选自其中x6，x7，x8、r3和r4具有如上所述的定义。
26、在一些优选的实施方案中，所述式(i)化合物具有以下式(ii)结构：
27、
28、其本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.式(I)化合物：
2.根据权利要求1所述的化合物或其外消旋体、对映异构体、非对映异构体、氘代物或其可药用盐，其中E选自
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其外消旋体、对映异构体、非对映异构体、氘代物或其可药用盐，其中所述式(I)化合物具有以下式(II)结构：
4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物或其外消旋体、对映异构体、非对映异构体、氘代物或其可药用盐，其中所述化合物选自下述化合物：
5.如权利要求1至4中任一项所述的化合物或其外消旋体、对映异构体、非对映异构体、氘代物或其可药用盐在制备用于治疗或预防神经退行性疾病或神经性疾病或病症的药物中的用途。
6.如权利要求1至5中任一项所述的化合物或其外消旋体、对映异构体、非对映异构体、氘代物或其可药用盐在制备SARM1酶活性抑制剂中的用途。
7.如权利要求1至6中任一项所述的化合物或其外消旋体、对映异构体、非对映异构体、氘代物或其可药用盐在制备用于治疗或预防轴突变性相关疾病或病症的药物中的用途。
8.根据权利要求5至7中任一项所述的用途，其中
9.一种药物组合物，包含根据权利要求1至4中任一项所述的化合物或其外消旋体、对映异构体、非对映异构体、氘代物或其可药用盐，以及可药用载体。
...【技术特征摘要】
1.式(i)化合物：
2.根据权利要求1所述的化合物或其外消旋体、对映异构体、非对映异构体、氘代物或其可药用盐，其中e选自
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其外消旋体、对映异构体、非对映异构体、氘代物或其可药用盐，其中所述式(i)化合物具有以下式(ii)结构：
4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物或其外消旋体、对映异构体、非对映异构体、氘代物或其可药用盐，其中所述化合物选自下述化合物：
5.如权利要求1至4中任一项所述的化合物或其外消旋体、对映异构体、非对映异构体、氘代物或其可药用盐在制备用于治疗或预防神经退行性疾病或神经性疾病或病症的药物中的用途。
6.如权利要求1至5中任一项所述的化合物或其外消旋体、对映异构体、非对映异构体、氘代物或其可药用盐在制备sarm1酶活性抑制剂...
【专利技术属性】
技术研发人员：牛德强，朱振东，凡明，郑紫华，
申请(专利权)人：科辉智药深圳新药研究中心有限公司，
类型：发明
国别省市：
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