【技术实现步骤摘要】
本专利技术属生物医学和制药领域，涉及盐酸胺苯吖啶在制备防治纤维化疾病的药物中的应用。
技术介绍
1、肝纤维化是慢性肝病的重要病理特征，常由医疗手术、药物及化学试剂、病毒感染、酒精滥用、代谢紊乱、胆汁淤积、非酒精性脂肪肝病、自身免疫性疾病或遗传性疾病引发，导致细胞外基质异常沉积，进而造成肝脏结构重塑。全球肝病负担的加重，尤其是在乙型和丙型肝炎高发地区，使得肝纤维化的发病率持续上升。非酒精性脂肪性肝病(nash)的流行，也进一步推动了这一趋势。现有的治疗策略主要集中在控制病因，利用抗炎、抗氧化药物、肝脏保护剂等间接减缓纤维化进展等，然而，这些治疗方法的临床效果往往有限，且伴随不同程度的不良反应。因此，开发具有高效力的新型抗纤维化药物具有重要的临床意义。
2、目前针对治疗肝纤维化的药物仍在开发中，仅有efruxifermin已进入临床3期试验，主要用于治疗非酒精性脂肪性肝炎。efruxifermin属于成纤维细胞生长因子21(fgf21)类似物，通过模拟内源性fgf21的作用来改善肝脏代谢、减轻炎症，并具有逆转肝纤维化的潜力，但对于其他因素引起的肝纤维化是否有治疗作用尚未可知。
3、肝星状细胞(hepatic stellate cells,hscs)的活化在肝纤维化的发生和发展中具有关键作用。hscs是一种非实质细胞群，在健康器官中约占所有肝细胞的5-8％。正常情况下，hscs处于静止状态。然而，当肝脏受到慢性损伤时，hscs受到tgf-β等促纤维化因子、炎症介质、氧化激活通路等刺激，激活并转化为类成纤维细胞，
4、盐酸胺苯吖啶(amsacrine hydrochloride)是一种用于癌症治疗的化疗药物，已在加拿大获批上市，主要用于治疗急性淋巴细胞白血病(all)和某些类型的急性骨髓白血病(aml)。盐酸胺苯吖啶作为一种拓扑异构酶ii抑制剂，通过与dna结合，抑制dna复制和转录，进而引发细胞周期停滞和细胞死亡。现有技术未有报道盐酸胺苯吖啶在肝纤维化疾病上的应用。
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6、雷公藤甲素是一种从中国传统药材雷公藤(tripterygium wilfordii)中提取的天然化合物，广泛应用于抗炎、免疫调节和抗肿瘤等领域。最新研究表明，雷公藤甲素在抗器官纤维化方面具有显著作用，其药理作用机制包括阻止肌成纤维细胞活化、抑制上皮-间质转化进程、抗氧化应激、抑制炎症反应、缓解细胞外基质沉积和调控自噬等来防治器官纤维化。在肝纤维化中，雷公藤甲素可能通过变构激活ampk信号通路、抑制il-1β和tnf-α及肝星状细胞活化、抗nf-κb激活等多种途径改善纤维化症状(刘鑫,邱明亮,胡晓凤,等.雷公藤甲素抗器官纤维化作用机制研究进展[j].中草药,2024,55(10):3569-3578.)。
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8、pf-06873600是由辉瑞公司开发的一种口服小分子细胞周期蛋白依赖性激酶(cdk)抑制剂，主要靶向cdk2、cdk4和cdk6。pf06873600的开发旨在用于治疗多种肿瘤类型，尤其是与细胞周期调控失控相关的癌症，如乳腺癌和前列腺癌等。通过抑制cdk2/4/6，pf06873600能够阻止肿瘤细胞进入细胞周期的g1/s期，从而抑制癌细胞的增殖，并诱导细胞凋亡。该药物正在进行临床试验，初步数据显示出一定的抗肿瘤活性和可耐受的安全性。
9、现有技术未有报道pf-06873600在肝纤维化疾病上的应用。
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技术实现思路
1、本专利技术的目的是提供一种盐酸胺苯吖啶在制备防治纤维化疾病的药物中的应用，所述盐酸胺苯吖啶的cas号为54301-15-4，分子结构式如式i所示：
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3、所述纤维化疾病优选为肝纤维化疾病，所述肝纤维化的致病因素选自胆汁淤积、药物及化学试剂、病毒感染、酒精滥用、代谢异常、自身免疫反应中的一种或者多种。
4、所述肝纤维化优选为肝星状细胞过度活化导致的肝纤维化；所述肝纤维化还可优选为纤维连接蛋白和i型胶原蛋白过度合成导致的肝纤维化；所述胆汁淤积导致的肝纤维化是指胆管破坏引起胆汁排泄异常而导致的肝纤维化，所述药物及化学试剂导致的肝纤维化可进一步优选为四氯化碳导致的肝纤维化。
5、本专利技术提供的盐酸胺苯吖啶能够在肝星状细胞中抑制纤维连接蛋白(fibronectin)和i型胶原蛋白(collageni)合成，并在胆管结扎和四氯化碳诱导的肝纤维化小鼠模型中表现出显著的抗肝纤维化治疗效果，这一发现为肝纤维化的防治提供了新作用机制的潜在药物分子。
6、本专利技术还提供了一种包含盐酸胺苯吖啶及药学上可接受的辅料的药用组合物，并包含赋形剂。所述药用组合物、赋形剂组成的药物剂型为胶囊剂、片剂、口服混悬剂、注射液或冻干粉针剂中的一种或多种。
7、本专利技术的盐酸胺苯吖啶的剂型优选为注射液或冻干粉针剂；给药方式更优选为一周两次。
8、本专利技术提供了一种制备预防或治疗肝纤维疾病的药物的新技术方案。与现有技术相比，本专利技术技术方案提供的盐酸胺苯吖啶是一种新的药效成分，其治疗效果与阳性药物雷公藤甲素相当甚至更优，并且这种治疗效果与现有抗肝纤维化药物相比具有不同的作用机制，本专利技术提供的盐酸胺苯吖啶通过抑制肝纤维化的核心调控细胞——肝星状细胞的活化，减少纤维连接蛋白、i型胶原蛋白的合成发挥作用，从而提供了一种新的肝纤维化防治策略。本专利技术为肝纤维化防治提供了新的选择，并填补了现有治疗手段的不足。
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1.一种盐酸胺苯吖啶在制备防治纤维化疾病的药物中的应用，所述盐酸胺苯吖啶的分子结构式如式I所示：
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述器官纤维化是指肝纤维化，所述肝纤维化为医疗手术、药物及化学试剂、病毒感染、酒精滥用、代谢紊乱、胆汁淤积、非酒精性脂肪肝病、自身免疫性疾病或遗传性疾病中的一种或者多种致病因素导致的肝纤维化。
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述肝纤维化是指肝星状细胞过度活化导致的肝纤维化。
4.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述肝纤维化是指纤维连接蛋白和I型胶原蛋白过度合成导致的肝纤维化。
5.根据权利要求2所述的应用，所述胆汁淤积导致的肝纤维化是指胆管破坏引起胆汁排泄异常而导致的肝纤维化。
6.根据权利要求2所述的应用，所述药物及化学试剂导致的肝纤维化是指四氯化碳导致的肝纤维化。
7.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述盐酸胺苯吖啶通过抑制肝纤维化的核心调控细胞——肝星状细胞的活化，减少纤维连接蛋白、I型胶原蛋白的合成，从而实现防止肝纤维化。
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9.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物的剂型为注射液、冻干粉针剂中的一种或多种。
...【技术特征摘要】
1.一种盐酸胺苯吖啶在制备防治纤维化疾病的药物中的应用，所述盐酸胺苯吖啶的分子结构式如式i所示：
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述器官纤维化是指肝纤维化，所述肝纤维化为医疗手术、药物及化学试剂、病毒感染、酒精滥用、代谢紊乱、胆汁淤积、非酒精性脂肪肝病、自身免疫性疾病或遗传性疾病中的一种或者多种致病因素导致的肝纤维化。
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述肝纤维化是指肝星状细胞过度活化导致的肝纤维化。
4.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述肝纤维化是指纤维连接蛋白和i型胶原蛋白过度合成导致的肝纤维化。
5.根据...
【专利技术属性】
技术研发人员：翁勤洁，王佳佳，王金成，何俏军，杨波，宋世鹏，
申请(专利权)人：浙江大学，
类型：发明
国别省市：
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