【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及腹膜纤维化，具体而言，涉及一种微凝胶、药物及制备方法和应用。
技术介绍
1、慢性肾脏病(ckd)是一个重大的全球健康问题。据估计，到2022年，全球成人中慢性肾脏病的患病率约为10-13％，超过8亿人有不同程度的慢性肾脏病【1】。腹膜透析(pd)作为一种常见的肾脏替代疗法，在慢性肾脏病患者中得到广泛应用【2-4】。尽管腹膜透析在慢性肾脏病治疗中的效果显著，但透析患者的腹膜纤维化已成为一个令人关注的问题。
2、腹膜纤维化是长期腹膜透析患者最常见的并发症【5】。研究表明，反复发作的腹膜炎和长期暴露于非生理性的腹膜透析液会刺激腹膜间皮细胞(pmcs)的结构和功能。腹膜间皮细胞参与炎症反应和细胞外基质积累，最终导致腹膜纤维化【6】。随着腹膜纤维化的加重，腹膜对腹膜透析液的通透性降低，导致透析疗效下降，在严重情况下，患者需要转向其他治疗方式【7】。
3、在腹膜透析过程中，腹膜间皮细胞减少是导致腹膜功能障碍的主要原因之一。腹膜间皮细胞是维持腹膜结构和功能的主要细胞。在腹膜透析期间，反复的物理压力和摩擦会导致腹膜间皮细胞的损伤和丢失。同时，腹膜透析液通常具有高葡萄糖浓度、低ph值和高渗透压的特点，这些因素会对腹膜间皮细胞产生毒性作用，并刺激腹膜间皮细胞触发高葡萄糖代谢和炎症，导致腹膜间皮细胞功能异常和上皮-间质转化的发生【8,9】。
4、研究表明，腹膜炎症是腹膜纤维化发展的关键事件【10】。cxcl8作为一种重要的趋化因子，在炎症和免疫反应中发挥关键作用。最近的研究越来越关注cxcl8在肾脏疾
5、nf-κb是一种转录因子蛋白家族，在细胞炎症和免疫反应中起着重要作用【13】。研究表明，pkca/ikk信号通路的激活可以触发nf-κb的激活，从而促进il-8/cxcl8在人肺上皮细胞中的表达和释放【14】。有趣的是，在腹膜透析中，线粒体损伤可以在腹膜间皮细胞中诱导轻微的炎症反应，使其易受腹膜环境的损害。这个过程涉及氧化应激的生成和nf-κb的激活，使用mitotempo(线粒体氧化应激清除剂)和bay-11708(nf-κb抑制剂)可以缓解炎症【15】。
6、骨桥蛋白(postn)是一种非结构性细胞外基质蛋白，促进细胞外基质的沉积和间质细胞的增殖，在组织再生和纤维化过程中起着重要作用【16,17】。postn在多种组织中表达，其表达水平与多种疾病的发生密切相关，尤其在纤维化疾病中【18】。研究发现，特发性肺纤维化患者的血清postn水平显著升高。在急性发作期间，postn在纤维化病灶中显著积累【19】。此外，postn可以诱导nf-κb/stat3的激活，最终促进炎症的发生【20】。重要的是，多项研究表明，postn在肾纤维化的进展中也起作用，其成为慢性肾病的潜在新治疗靶点【21,22】。然而，目前关于postn是否诱导腹膜纤维化的相关报道尚缺乏。
7、海藻酸钠(sa)微凝胶是一种天然存在的线性多糖，从可食用海藻的细胞壁中提取，具有优异的生物相容性和生物降解性，被广泛应用于药物递送、生物医学材料和组织工程中【23,24】。除了作为药物递送载体外，海藻酸钠微凝胶作为细胞载体包裹和保护活细胞、增强细胞活力，从而促进细胞移植和组织工程修复的作用也越来越受到认可【25,26】。huang等人证明，用麦芽糊精填充的壳聚糖和海藻酸钠涂层微胶囊可以实现虾青素的缓释并增强其稳定性【27】。pan等人利用这种技术制备了包裹乳酸菌的sa微球，使其避免直接接触消化液，从而增加到达小肠的乳酸菌数量，有效调节宿主健康【28】。海藻酸钠微凝胶已被证明能够成功包裹各种类型的活细胞，如干细胞、胰岛素生成细胞，在组织工程和再生医学中展现出广阔的应用前景【29-31】。目前，关于使用海藻酸钠微凝胶包裹原代人腹膜间皮细胞的治疗腹膜纤维化的研究尚缺乏。
8、鉴于此，特提出本专利技术。
技术实现思路
1、本专利技术的目的在于提供一种微凝胶、药物及制备方法和应用以解决上述技术问题。
2、本专利技术是这样实现的：
3、第一方面，本专利技术提供了一种微凝胶，其包括：海藻酸盐微凝胶，海藻酸盐微凝胶内包裹有原代人腹膜间皮细胞。
4、第二方面，本专利技术还提供了一种微凝胶的制备方法，其包括如下步骤：通过微流控芯片将海藻酸盐、螯合交换离子溶液和原代人腹膜间皮细胞混合后获得的水相与油相均匀混合；螯合交换离子溶液由交换离子溶液与螯合剂混合处理后得到。
5、第三方面，本专利技术还提供了一种微凝胶或由上述制备方法制备的微凝胶在制备缓解或治疗腹膜纤维化的药物中的应用；
6、第四方面，本专利技术还提供了一种药物，其包括上述的微凝胶或由上述的制备方法制备的微凝胶。
7、本专利技术具有以下有益效果：本专利技术将原代人腹膜间皮细胞封装在微凝胶内，以防止其与腹膜透析液直接接触，提高腹膜间皮细胞的存活率，并利用微凝胶的缓释效果逐渐释放原代人腹膜间皮细胞，从而补充丢失的细胞。通过抑制postn/nf-κb/cxcl8途径，减轻腹膜透析相关的腹膜纤维化。
8、与空白海藻酸钠微凝胶(esa)治疗的相比，包裹原代人腹膜间皮细胞的微胶囊在抑制腹膜纤维化方面具有显著优势，提高细胞存活率。此外，通过生物安全性评估，本专利技术提供的微凝胶未引起明显腹膜透析模型小鼠不良反应，维持小鼠正常的肝肾功能，并在主要器官中未显示组织学异常。
9、本专利技术提供的包裹人原代腹膜间皮细胞的海藻酸钠微凝胶是缓解腹膜透析患者腹膜纤维化的一种有前景的治疗方法。
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1.一种微凝胶，其特征在于，其包括：海藻酸盐微凝胶，所述海藻酸盐微凝胶内包裹有原代人腹膜间皮细胞。
2.根据权利要求1所述的微凝胶，其特征在于，每个所述海藻酸盐微凝胶内包裹有1-50个所述原代人腹膜间皮细胞；
3.一种微凝胶的制备方法，其特征在于，其包括如下步骤：通过微流控芯片将海藻酸盐、螯合交换离子溶液和原代人腹膜间皮细胞混合后获得的水相与油相均匀混合；所述螯合交换离子溶液由交换离子溶液与螯合剂混合处理后得到。
4.根据权利要求3所述的微凝胶的制备方法，其特征在于，所述水相与油相的流速比为1:4～1:5；
5.根据权利要求3所述的微凝胶的制备方法，其特征在于，所述螯合交换离子溶液由交换离子溶液与螯合剂以摩尔比为1:1-1:1.1混合处理后得到；
6.根据权利要求5所述的微凝胶的制备方法，其特征在于，所述海藻酸盐选自海藻酸钠、海藻酸钾和海藻酸钙；
7.根据权利要求3所述的微凝胶的制备方法，其特征在于，所述油相选自：加入氟表面活性剂的氟化液或加入表面活性剂的烷烃油或其他种类的油；所述表面活性剂选自Span80、
8.如权利要求1-2任一项所述的微凝胶或由权利要求3-7任一项所述的制备方法制备的微凝胶在制备缓解或治疗腹膜纤维化的药物中的应用；
9.根据权利要求8所述的应用，所述应用包括如下至少一种的应用方式：
10.一种药物，其特征在于，其包括权利要求1-2任一项所述的微凝胶或由权利要求3-7任一项所述的制备方法制备的微凝胶。
...【技术特征摘要】
1.一种微凝胶，其特征在于，其包括：海藻酸盐微凝胶，所述海藻酸盐微凝胶内包裹有原代人腹膜间皮细胞。
2.根据权利要求1所述的微凝胶，其特征在于，每个所述海藻酸盐微凝胶内包裹有1-50个所述原代人腹膜间皮细胞；
3.一种微凝胶的制备方法，其特征在于，其包括如下步骤：通过微流控芯片将海藻酸盐、螯合交换离子溶液和原代人腹膜间皮细胞混合后获得的水相与油相均匀混合；所述螯合交换离子溶液由交换离子溶液与螯合剂混合处理后得到。
4.根据权利要求3所述的微凝胶的制备方法，其特征在于，所述水相与油相的流速比为1:4～1:5；
5.根据权利要求3所述的微凝胶的制备方法，其特征在于，所述螯合交换离子溶液由交换离子溶液与螯合剂以摩尔比为1:1-1:1.1混合处理后得到；
6.根据权利要求5所述的微...
【专利技术属性】
技术研发人员：周莹，张纯武，马淑晴，应耀哲，王露慧，
申请(专利权)人：温州医科大学附属第一医院，
类型：发明
国别省市：
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