【技术实现步骤摘要】
本申请涉及生物医药领域，特别涉及含磷或含硫的大环吡唑并嘧啶类化合物及其用途。
技术介绍
1、模式识别受体(prrs)在维持先天免疫系统的正常功能中起着至关重要的作用。根据蛋白质结构域的同源性，prrs分为toll样受体(toll-like receptor,tlr)、c型凝集素受体(clr)、aim2样受体(alr)、rig-i样受体(rlr)和nod样受体(nlr)5个家族。前两个家族是跨膜蛋白，而后三个家族是细胞质蛋白。
2、tlr属于i型膜蛋白，主要分布在各类免疫细胞的细胞膜表面或内含体膜上，tlr可以识别病原体相关分子模式(pamp)和损伤相关分子模式(damp)，激活免疫系统下游信号分子，启动宿主的防御反应，既可以促进先天免疫反应以清除病原体，也可以触发适应性免疫。作为功能性生物分子，tlr守卫着从昆虫到人类等不同类型宿主的免疫系统。哺乳动物中已经鉴定出10种tlr亚型(tlr1-10)，根据细胞定位和配体类型，tlr可被分为两类，第一类包括tlr1/2/4/5/6/10，第二类包括tlr3/7/8/9。第一类tlr主要分布细胞膜上，第二类tlr分布于细胞内的膜结构，如内含体、溶酶体、内质网等。由于tlr在免疫系统中的重要生理功能，tlr是重要的药物靶标，在传染病、自身免疫性疾病、癌症和炎症性疾病等领域有重要应用价值。
3、tlr7是tlr家族成员之一，tlr7的激活会启动髓样分化因子88(myd88)依赖性通路，在该信号通路中，tlr7与蛋白激酶、转录因子和衔接蛋白协同作用。tlr7与配体结合
4、tlr7在炎症性疾病、病毒感染、癌症、疫苗和自身免疫性疾病中具有重要作用，tlr7激动剂可以用于皮肤病和呼吸道疾病的治疗，也可以作为肿瘤免疫调节剂、抗病毒药物和疫苗佐剂。多个tlr7激动剂正处于临床研究中，例如resiquimod处于膀胱癌治疗的二期临床试验阶段、vesatolimod处于hiv感染治疗的二期临床试验阶段。部分曾进入临床阶段的小分子tlr7激动剂(如guretolimod、pf-4878691、gsk-2245035)由于疗效不佳或不良反应等原因被迫终止临床试验。目前，tlr7激动剂领域唯一上市小分子化合物是咪喹莫特，1997年在美国获批用于局部治疗生殖器和肛周疣，后续增加了基底细胞癌和光化性角化病等适应症。
技术实现思路
1、本专利技术旨在提供一种结构新颖的含磷或含硫的大环吡唑并嘧啶类tlr7小分子激动剂，具有更好的免疫调节活性。本专利技术还提供了所述tlr7小分子激动剂用于预防或治疗与tlr7相关的疾病用途，以及作为疫苗佐剂和光动力治疗剂的用途，由此提供了以下专利技术：
2、化合物
3、在一个方面，本申请提供了具有如式(i)所示结构的化合物、其药学上可接受的盐、前药、立体异构体、互变异构体、水合物、溶剂合物、晶型、同位素标记物或它们的代谢物形式，
4、
5、其中，
6、r1选自：氢、卤素、c1-c6烷基；
7、环a选自苯环、5-6元杂芳基、萘环和双环杂芳基；任选地，环a被一个或多个取代基取代，所述取代基选自：氢、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、卤素、-ch2ra、-orb、-c(＝o)rc、硝基、亚硝基、氰基、羟基、-sh、c2-c6烯基、c2-c6炔基、＝o、-nh2、-nh(c1-c6烷基)、-n(c1-c6烷基)(c1-c6烷基)、-nhc(＝o)(c1-c3烷基)、c3-c6环烷基、3-6元杂环基、苯基、5-6元杂芳基、-(c1-c6烷基)oh、-(c1-c6烷基)nh2、-s(c1-c3烷基)、-s(＝o)(c1-c3烷基)、-s(＝o)(＝o)(c1-c3烷基)、-s(＝o)(＝o)nh(c1-c3烷基)、-nrds(＝o)(＝o)(c1-c6烷基)、-p(＝o)rerf、磺酸基、-n＝nph、-si(c1-c3烷基)3；ra、rb、rc、rd、re、rf各自独立地选自：氢、-oh、-cooh、-c(＝o)h、苯基、c1-c6烷基、3-6元杂环基、-sirxryrz、-nrxry、-c(＝o)(c1-c6烷基)、卤素、c1-c6烷氧基、-s(＝o)(＝o)(c1-c3烷基)；rx、ry、rz各自独立地选自氢、c1-c6烷基、苯环；任选地，所述3-6元杂环基被一个或多个c1-c6烷基所取代；
8、r5、r6各自独立地为氢、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、卤素、卤代c1-c6烷基；
9、q选自-o-、-s-、-nh-；
10、l1、l2各自独立地选自-(ch2)n-、-(ch2)nn(r7)-、-n(r7)(ch2)n-、-(ch2)no-、-o(ch2)n-；n选自0、1、2；
11、r7选自氢、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、苯基、苯氧基、取代苯基和取代苯氧基，所述取代苯基为被一个或多个选自以下的基团所取代的苯基：卤素、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、卤代c1-c6烷基、羟基；所述取代苯氧基中，苯环被一个或多个选自以下的基团所取代：卤素、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、卤代c1-c6烷基、羟基；
12、m选自以下基团：
13、
14、其中，r8选自氢、羟基、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、苯基、苯氧基、取代苯基和取代苯氧基，所述取代苯基为被一个或多个选自以下的基团所取代的苯基：卤素、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、卤代c1-c6烷基、羟基；所述取代苯氧基中，苯环被一个或多个选自以下的基团所取代：卤素、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、卤代c1-c6烷基、羟基。
15、在某些实施方案中，r1选自：氢、卤素。
16、在某些实施方案中，r1为氢。
17、在某些实施方案中，环a选自被一个或多个取代基取代的双环杂芳基，例如苯并吡咯、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并噁唑、苯并异噁唑、苯并咪唑、苯并三唑、吲唑、嘌呤、吲哚、喹啉、喋啶、异喹啉、喹唑啉、喹喔啉、1,8-萘啶、1,5-萘啶、9h-嘌呤、7h-嘌呤、茚满、吲哚啉、2,3-二氢苯并呋喃、1,2,3,4-四氢萘、1,2,3,4-四氢喹啉、3,4-二氢-1h-苯并吡喃、1,4-苯并二噁烷、苯并吗啉、1,2,3,4-四氢喹喔啉。
18、在某些实施方案中，环a选自苯环、5-6元杂芳基，任选地，环a被一个或多个取代基取代。
19、在某些实施方案中，环a的取代基选自氢、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.具有如式(I)所示结构的化合物、其药学上可接受的盐、前药、立体异构体、互变异构体、水合物、溶剂合物、晶型、同位素标记物或它们的代谢物形式，
2.权利要求1的化合物、其药学上可接受的盐、前药、立体异构体、互变异构体、水合物、溶剂合物、晶型、同位素标记物或它们的代谢物形式，其中，R1选自：氢、卤素、C1-C6烷基；
3.权利要求1或2的化合物、其药学上可接受的盐、前药、立体异构体、互变异构体、水合物、溶剂合物、晶型、同位素标记物或它们的代谢物形式，其中，环A选自苯环、5-6元杂芳基，任选地，环A被一个或多个取代基取代；
4.权利要求1-3任一项的化合物、其药学上可接受的盐、前药、立体异构体、互变异构体、水合物、溶剂合物、晶型、同位素标记物或它们的代谢物形式，其中，环A为任选地被一个或多个取代基取代的苯环。
5.权利要求1-3任一项的化合物、其药学上可接受的盐、前药、立体异构体、互变异构体、水合物、溶剂合物、晶型、同位素标记物或它们的代谢物形式，其中，环A为5-6元杂芳基，所述5-6元杂芳基上的1、2或3个环原子为选自氮、氧和/或硫的
6.权利要求1-5任一项的化合物、其药学上可接受的盐、前药、立体异构体、互变异构体、水合物、溶剂合物、晶型、同位素标记物或它们的代谢物形式，其中，环A上的取代基选自氢、卤素、-C(O)H、-CH2-OH、-CH2-(3-6元含氮杂环基)、-CH2-NRxRy、-O-(3-6元含氮杂环基)、C1-C6烷氧基，其中，Rx、Ry各自独立地选自氢、C1-C6烷基；任选地，所述3-6元含氮杂环基被一个或多个C1-C6烷基所取代。
7.权利要求1-6任一项的化合物、其药学上可接受的盐、前药、立体异构体、互变异构体、水合物、溶剂合物、晶型、同位素标记物或它们的代谢物形式，其中，R5、R6各自独立地为氢、C1-C6烷基。
8.权利要求1-7任一项的化合物、其药学上可接受的盐、前药、立体异构体、互变异构体、水合物、溶剂合物、晶型、同位素标记物或它们的代谢物形式，其中，Q为-O-。
9.权利要求1-8任一项的化合物、其药学上可接受的盐、前药、立体异构体、互变异构体、水合物、溶剂合物、晶型、同位素标记物或它们的代谢物形式，其中，L1、L2各自独立地选自-(CH2)n-、-(CH2)nN(R7)-、-N(R7)(CH2)n-、-(CH2)nO-、-O(CH2)n-；n选自0、1；优选地，R7选自氢、C1-C6烷基；
10.权利要求1-9任一项的化合物、其药学上可接受的盐、前药、立体异构体、互变异构体、水合物、溶剂合物、晶型、同位素标记物或它们的代谢物形式，其中，R8选自羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基)、取代苯氧基，所述苯氧基上的苯环任选地被卤素取代；
11.权利要求1-10任一项的化合物、其药学上可接受的盐、前药、立体异构体、互变异构体、水合物、溶剂合物、晶型、同位素标记物或它们的代谢物形式，所述化合物具有如式(II)所示的结构，
12.权利要求11的化合物、其药学上可接受的盐、前药、立体异构体、互变异构体、水合物、溶剂合物、晶型、同位素标记物或它们的代谢物形式，其中，R2为氢；
13.权利要求11或12的化合物、其药学上可接受的盐、前药、立体异构体、互变异构体、水合物、溶剂合物、晶型、同位素标记物或它们的代谢物形式，其中，R3选自氢、卤素、C1-C6烷氧基。
14.权利要求11-13任一项的化合物、其药学上可接受的盐、前药、立体异构体、互变异构体、水合物、溶剂合物、晶型、同位素标记物或它们的代谢物形式，其中，R4选自：氢、卤素、C1-C6烷氧基、-CH2-(5-6元含氮杂环基)、-CH2-NRxRy，Rx、Ry各自独立地选自氢、C1-C6烷基；任选地，所述3-6元含氮杂环基被一个或多个C1-C6烷基所取代。
15.权利要求1-14任一项的化合物、其药学上可接受的盐、前药、立体异构体、互变异构体、水合物、溶剂合物、晶型、同位素标记物或它们的代谢物形式，具有如式(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)或(VIII)所示的结构：
16.权利要求1-15任一项的化合物、其药学上可接受的盐、前药、立体异构体、互变异构体、水合物、溶剂合物、晶型、同位素标记物或它们的代谢物形式，所述化合物中的羟基、-NH-或-NH2被取代基(例如Boc、TBDPS)保护。
17.权利要求1-16任一项的化合物、其药学上可接受的盐、前药、立体异构体、互变异构体、水合物、溶剂合物、晶型...
【技术特征摘要】
1.具有如式(i)所示结构的化合物、其药学上可接受的盐、前药、立体异构体、互变异构体、水合物、溶剂合物、晶型、同位素标记物或它们的代谢物形式，
2.权利要求1的化合物、其药学上可接受的盐、前药、立体异构体、互变异构体、水合物、溶剂合物、晶型、同位素标记物或它们的代谢物形式，其中，r1选自：氢、卤素、c1-c6烷基；
3.权利要求1或2的化合物、其药学上可接受的盐、前药、立体异构体、互变异构体、水合物、溶剂合物、晶型、同位素标记物或它们的代谢物形式，其中，环a选自苯环、5-6元杂芳基，任选地，环a被一个或多个取代基取代；
4.权利要求1-3任一项的化合物、其药学上可接受的盐、前药、立体异构体、互变异构体、水合物、溶剂合物、晶型、同位素标记物或它们的代谢物形式，其中，环a为任选地被一个或多个取代基取代的苯环。
5.权利要求1-3任一项的化合物、其药学上可接受的盐、前药、立体异构体、互变异构体、水合物、溶剂合物、晶型、同位素标记物或它们的代谢物形式，其中，环a为5-6元杂芳基，所述5-6元杂芳基上的1、2或3个环原子为选自氮、氧和/或硫的杂原子，所述氮和/或硫任选地被氧代。
6.权利要求1-5任一项的化合物、其药学上可接受的盐、前药、立体异构体、互变异构体、水合物、溶剂合物、晶型、同位素标记物或它们的代谢物形式，其中，环a上的取代基选自氢、卤素、-c(o)h、-ch2-oh、-ch2-(3-6元含氮杂环基)、-ch2-nrxry、-o-(3-6元含氮杂环基)、c1-c6烷氧基，其中，rx、ry各自独立地选自氢、c1-c6烷基；任选地，所述3-6元含氮杂环基被一个或多个c1-c6烷基所取代。
7.权利要求1-6任一项的化合物、其药学上可接受的盐、前药、立体异构体、互变异构体、水合物、溶剂合物、晶型、同位素标记物或它们的代谢物形式，其中，r5、r6各自独立地为氢、c1-c6烷基。
8.权利要求1-7任一项的化合物、其药学上可接受的盐、前药、立体异构体、互变异构体、水合物、溶剂合物、晶型、同位素标记物或它们的代谢物形式，其中，q为-o-。
9.权利要求1-8任一项的化合物、其药学上可接受的盐、前药、立体异构体、互变异构体、水合物、溶剂合物、晶型、同位素标记物或它们的代谢物形式，其中，l1、l2各自独立地选自-(ch2)n-、-(ch2)nn(r7)-、-n(r7)(ch2)n-、-(ch2)no-、-o(ch2)n-；n选自0、1；优选地，r7选自氢、c1-c6烷基；
10.权利要求1-9任一项的化合物、其药学上可接受的盐、前药、立体异构体、互变异构体、水合物、溶剂合物、晶型、同位素标记物或它们的代谢物形式，其中，r8选自羟基、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基)、取代苯氧基，所述苯氧基上的苯环任选地被卤素取代；
11.权利要求1-10任一项的化合物、其药学上可接受的盐、前药、立体异...
【专利技术属性】
技术研发人员：徐盼，江静倩，安鑫，欧丽丽，刘善祥，程朝阳，顾恩科，魏忠勇，
申请(专利权)人：浙江养生堂天然药物研究所有限公司，
类型：发明
国别省市：
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