包含过氧化物酶体增殖物激活受体-γ激动剂和环加氧酶-2选择性抑制剂的组合物及治疗方?制造技术

在需要此种治疗、预防或者抑制的患者中治疗、预防或者抑制疼痛、炎症或者与炎症相关的疾病、治疗或者抑制心血管疾病或者紊乱和治疗或者抑制癌症的方法，该包括用过氧化物酶体增殖物活化受体－γ激动剂和环加氧酶－２选择性抑制剂或其前药治疗患者。还描述了用于实现所述具体方法的组合物、药用组合物和药剂盒。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
相关申请的交叉引用本申请涉及2002年1月14日递交的美国优先专利申请系列号60/348298并要求其优先权，其全文通过引用结合到本文中。
技术介绍
(1)专利
本专利技术涉及包含过氧化物酶体增殖物激活受体激动剂和环加氧酶-2选择性抑制剂的组合物，更具体地说，涉及包含过氧化物酶体增殖物激活受体-γ激动剂和环加氧酶-2选择性抑制剂的组合物及它们治疗、预防或者抑制癌症、心血管疾病或者紊乱、阿尔茨海默氏病、疼痛、炎症或者炎症相关疾病的用途。(2)相关领域的描述过氧化物酶体增殖物激活受体(PPARs)属于配体激活的转录因子的核受体的超家族。一经被配体结合，PPARs那与核的9-顺式视黄酸受体(RXRs)杂二聚体化。这些杂化二聚体结合于靶基因的促进子内的特定过氧化物酶体增生物应答元素(RPRE)，因而调节这些基因的转录和表达。已鉴定出PPARs的三个异构体α、δ和γ，它们在组织分布、对特定配基的亲和性和生理重要性上存在差别。参见例如Corton，J.C等.，Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol.，40491-518(2000)和Chawla，A.等，Science，2941866-1870(2001)。PPAR gamma(PPARγ)具有特别的重要性，它通过与诸如噻唑烷二酮和前列腺素J2及其类似物等化合物结合而被激活。通过配体结合激活PPARγ可导致在葡萄糖和脂质代谢中重要的基因表达的变化。参见，如Olefsky，J.M.和Saltiel，A.R.，Trends Endocrinol.Metab.，11(9)362-368(2000)；和Koomers，R.和Vrana，A.，Physiol.Res.，47215-225(1998)。由于在基因表达中这些变化的结果，噻唑烷二酮或“格列酮类(glitazones)”作为胰岛素-敏化剂起作用，并已将它们成功地用于治疗2型糖尿病。此外，噻唑烷二酮减少血液循环中的游离脂肪酸并降低甘油三酯水平，对患有高胆固醇水平的2型糖尿病患者具有另外的治疗益处。Roth，D.L.和Zick，Y.，Diabetes Care，24(3)588-597(2001)。通过与受体结合而引起某些生理结果的配体被称作激动剂。现有证据表明PPARγ激动剂具有除治疗2型糖尿病以外的潜在的临床用途。PPARs能调节炎性反应，已表明PPARγ激动剂可通过抑制前-炎性基因(如细胞因子、金属蛋白和急性-期反应基因)的表达能发挥抗炎作用。参见，如Delerive，P等，J. Endocrinol.，169(3)453-459(2001)；Gelman，L等，Cell.Mol.Life.Sci.，55932-943(1999)；和U.S.Pat.No.5,925,657。类风湿性关节炎和其它炎性疾病的特征在于这些蛋白质的表达增强。现也认为PPARγ的激活可调节环加氧酶-2(Cox-2)的表达。Cox-2与组成型Cox-1酶一起催化前列腺素(已知为炎症的介质)合成的最初步骤。Combs，C.K等，J. Neurosci.，20(2)558-567(2000)；和美国专利号6,191,154。Cox-2-选择性抑制剂(在下文中详细讨论)在疼痛和炎症的治疗中是特别有用的，原因是它们能抑制前列腺素的产生，同时留下完整的Cox-1的有益的活性。Ikawa等在Exp.Cell Res.，267(1)73-80(2001)中报道了PPARγ通过TNFα途径的上调作用刺激Cox-2的表达。这些结果显示PPARγ激动剂在各种炎性疾病的治疗中的潜在的治疗应用。PPARγ激动剂也能发挥对心血管系统的作用。参见，如Marx，N等，J. Cardiovasc.Risk，8203-210(2001)。如上所述，噻唑烷二酮能降低血液循环中的游离脂肪酸和甘油三酯水平。此外，在用噻唑烷二酮吡格列酮治疗的患者中观察到HDL水平的轻微的增加，即“好”的胆固醇水平。见，如http//www.diabetesnet.com/格列他酮.html。因此，脂质的这些改变可有助于减轻或预防心脏病患者的发病。越来越多的证据支持这样一种假设，即动脉粥样硬化与炎性疾病有许多类似之处。Neve，B.P等，Biochem.Pharmacol.，601245-1250(2000)。具体地说，已表明动脉粥样硬化所具有的炎性模式类似于类风湿性关节炎的炎性模式。Pasceri V等，Circulation，1002124-2126。动脉粥样硬化的特征在于损害的发生，这种损害可以引起心、脑或四肢的局部出血，由此引起梗塞。动脉粥样硬化损害的形成与单核细胞/巨噬细胞和T淋巴细胞吸附到血管壁上以及能引起血管腔的变窄的血管平滑肌细胞的迁移和增殖有关。见，如Neve，B.P等，Biochem.Pharmacol.，601245-1250(2000)。PPARγ配体通过激活的单核细胞抑制炎性细胞因子的产生并降低单核细胞化学吸引剂蛋白(MCP-1)的转录。Jiang，C等，Nature，39182-86(1998)；和Murao，K等，FEBSLett.，45427-30(1999)。最近的研究进一步提示，PPARγ可影响单核细胞的募集和胆固醇从泡沫细胞中流出，这些都动脉粥样硬化发展的重要过程。Chinetti，G等，Circulation，1012411-2417(2000)。此外，PPARγ激动剂曲格列酮能抑制血管平滑肌细胞的生长和降低人颈动脉的增生。Law，R等，J. Clin.Invest.，981897-1905(1998)。因此，现认为PPARγ激活剂可在临床上用于抑制与动脉粥样硬化和其它心血管疾病有关的所述损害形成和血管变窄。PPARγ在体内还与人癌细胞的生长和分化的调节有关，因此在癌的预防或治疗中支持PPARγ激动剂的治疗作用。参见，如Corton，J.C等，Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol.，40491-518(2000)；和Gelman，L等，Cell.Mol.Life.Sci.，55932-943(1999)。噻唑烷二酮、曲格列酮和吡格列酮，以及内源性PPARγ配体15-脱氧-Δ12，14-前列腺素J2，能引起肝细胞的癌细胞的明显生长抑制，而曲格列酮通过诱导细胞凋亡抑制人肺癌细胞的生长。Rumi，M.A等，Br.J.Cancer，84(12)1640-1647(2001)；和Tsubouchi，Y等，Biochem.Biophys.Res.Comm.，270(2)400-405(2000)。已报导采用人乳房、前列腺和胰癌细胞体外进行的PPARγ激动剂的类似的抗-增殖作用报道。Elnemr，A等，Int.J.Oncol.，17(6)1157-1164(2000)；Yee，L.D等，Int.J.Oncol.，15(5)967-973(1999)；和Gelman，L等，Cell.Mol.Life.Sci.，55932-943(1999)。因此，现认为噻唑烷二酮和其它PPARγ激动剂在各种癌的治疗中可以是有用的治疗剂。Uryu，S等在Brain Res.924(2)229-236(2002)中提出PPAR-γ激动剂(如曲格列酮)可以提本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于在需要此种治疗、预防或者抑制的患者中预防、治疗或者抑制疼痛、炎症或者炎症相关疾病，或癌症，或阿尔茨海默氏病，或心血管疾病或紊乱的方法，该方法包括用过氧化物酶体增殖物激活受体－γ激动剂和环加氧酶－２选择性抑制剂或其前药治疗所述患者。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：P尼勒曼，
申请(专利权)人：法马西亚公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]