【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药，具体涉及一种盐酸氯普鲁卡因的合成方法。
技术介绍
1、盐酸氯普鲁卡因的英文名为chloroprocaine hydrochloride，化学名称为2-氯-4-氨基苯甲酸-2-(二乙氨基)乙酯盐酸盐，分子式为c13h20cl2n2o2，分子量为307.22，cas登录号为3858-89-7，结构式如式i所示：
2、
3、盐酸氯普鲁卡因（chloroprocaine hydrochloride）是一种麻醉剂，是医疗用于局部切除手术麻醉注射用盐酸氯普鲁卡因的主要成分，是，盐酸氯普鲁卡因具有副作用小，麻醉起效快，镇痛和肌松作用强而稳定，几乎不产生快速耐药性等特点，并随着全球在医疗、手术、局部麻醉等方面对麻醉药的需求量与日俱增。
4、药物杂质研究是药物研发及制备中重要的方面，杂质的研究与控制事关药品的临床安全性，因而成为药品质量控制的关键环节之一。药品临床使用中的不良反应除了决定于药品本身的药理活性外，有时还与药品中的杂质密切相关，须严格控制。药品中的杂质是否被全面准确的控制，直接关系到药品的质量可控与安全性。因此，杂质研究与控制是保证药品安全性和质量可控性的前提和关键环节，是药物一致性评价的重要指标。
5、在盐酸氯普鲁卡因质量研究的过程中，通过对杂质的追踪溯源以及衍生。我们对一关键性物料n,n-二乙基乙醇胺盐酸盐，展开研究。经过查阅文献和厂家提供资料，n，n-二乙基乙醇胺盐酸盐在工业生产过程中，使用到二乙胺，在产品中将会有少量的二乙胺残留。根据合成工艺，二乙胺将随着n,
6、该杂质结构如下，目前没有文献报道该杂质（tm）的合成方法。
7、
技术实现思路
1、本发公布了一种盐酸氯普鲁卡因杂质的制备方法，其特征在于，所述盐酸氯普鲁卡因杂质的结构式如下：
2、
3、本专利技术通过以下技术方案来实现：一种盐酸氯普鲁卡因杂质的合成方法，它包括以下步骤：
4、s1. 成酰氯反应：反应釜中加入二氯甲烷和2-氯-4-硝基苯甲酸，控制反应温度15±5℃，滴加氯化亚砜，滴加完毕，加入n，n-二甲基甲酰胺，升温至35～45℃，回流10～15h至2-氯-4-硝基苯甲酸反应完全。反应液经冷却，浓缩，溶解即得2-氯-4-硝基苯甲酰氯的二氯甲烷溶液；
5、s2. 缩合反应：反应釜中加入二氯甲烷、二乙胺，控温温度为10～20℃，滴加2-氯-4-硝基苯甲酰氯的二氯甲烷溶液，滴加完毕后，升温30~35℃，保温反应2～3h。反应液经过水洗，干燥，浓缩，得2-氯-4-硝基-n,n-（二乙基）苯甲酰胺（im ii）。
6、s3. 还原反应：反应釜中加入四氢呋喃、2-氯-4-硝基-n,n-（二乙基）苯甲酰胺（imii）、氯化亚锡二水合物，升温70～80℃回流，反应4～6h，tlc监测（ea：hept=1:2,1滴三乙胺），直至im ii反应完全，反应液经调ph，萃取，水洗，干燥，浓缩得2-氯-4-氨基-n,n-（二乙基）苯甲酰胺（im iii）。
7、s4. 成盐反应：将imiii用无水乙醇溶解后，控温10～20℃，滴加盐酸乙酸乙酯（4m）成盐，保温搅拌1～2h，得2-氯-4-氨基-n,n-（二乙基）苯甲酰胺盐酸盐（tm）。
8、合成路线如下：
9、
10、进一步的，所述2-氯-4-硝基苯甲酸、氯化亚砜与n，n-二甲基甲酰胺的摩尔比为1：1.1～1.5：2%～8%。
11、进一步的，所述的盐酸氯普鲁卡因杂质的合成方法，其特征在于，步骤s2中所述2-氯-4-硝基苯甲酰氯（im i）与二乙胺摩尔比为1：2.0～3.0，在30～35℃下，反应2～3h。反应液经过两遍水洗，加入无水硫酸钠干燥，浓缩至干得油状物2-氯-4-硝基-n,n-（二乙基）-苯甲酰胺（im ii）。
12、进一步的，所述的盐酸氯普鲁卡因杂质的合成方法，其特征在于，步骤s3中所述2-氯-4-硝基-n,n-（二乙基）-苯甲酰胺（im ii）、氯化亚锡二水合物的摩尔比为1:3~4，70～80℃下回流4～6h，用饱和碳酸钠溶液调节ph值至8～9，萃取、水洗、干燥、浓缩得2-氯-4-氨基-n,n-（二乙基）-苯甲酰胺（im iii）。
13、进一步的，所述的盐酸氯普鲁卡因的杂质合成方法，其特征在于，步骤s4中所述2-氯-4-氨基-n,n-（二乙基）-苯甲酰胺（imiii）用无水乙醇溶解，im iii与无水乙醇的质量比为1：10～15，在10～20℃下，滴加盐酸乙酸乙酯溶液，im iii与盐酸乙酸乙酯溶液的质量比为1：0.8～1.2，保温搅拌1～2h，即得2-氯-4-氨基-n,n-（二乙基）-苯甲酰胺盐酸盐（tm）。
14、进一步的，所述盐酸氯普鲁卡因杂质适用于盐酸氯普鲁卡因质量研究的对照品使用。
15、综上所述，本专利技术的有益效果是：公开了盐酸氯普鲁卡因杂质的制备方法，该杂质用于盐酸氯普鲁卡因质量研究的对照品使用。本专利技术通过合成盐酸氯普鲁卡因的杂质，将其作为杂质对照品，直接有效的控制盐酸氯普鲁卡因中杂质的变化情况，有助于盐酸氯普鲁卡因质量标准的提高，从而更好的控制产品质量。
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1.一种盐酸氯普鲁卡因杂质的合成方法，其特征在于，它包括以下步骤：
2.如权利要求1所述的盐酸氯普鲁卡因杂质的合成方法，其特征在于，步骤S1所述2-氯-4-硝基苯甲酸、氯化亚砜与N，N-二甲基甲酰胺的摩尔比为1：1.1～1.5：2％～8％。
3.如权利要求1所述的盐酸氯普鲁卡因杂质的合成方法，其特征在于，步骤S2中所述2-氯-4-硝基苯甲酰氯与二乙胺摩尔比为1：2.5～3.5，在30～35℃下，反应2～3h。反应液经过两遍水洗，加入无水硫酸钠干燥，浓缩至干得油状物2-氯-4-硝基-N,N-(二乙基)-苯甲酰胺(IMII)。
4.如权利要求1所述的盐酸氯普鲁卡因杂质的合成方法，其特征在于，步骤S3中所述2-氯-4-硝基-N,N-(二乙基)-苯甲酰胺(IMII)、氯化亚锡二水合物的摩尔比为1:3～4，70～80℃下回流4～6h，用饱和碳酸钠溶液调节pH值至8～9，萃取、水洗、干燥、浓缩得2-氯-4-氨基-N,N-(二乙基)-苯甲酰胺(IMIII)。
5.如权利要求1所述的盐酸氯普鲁卡因杂质的合成方法，其特征在于，步骤S4中所述2-氯-4
...【技术特征摘要】
1.一种盐酸氯普鲁卡因杂质的合成方法，其特征在于，它包括以下步骤：
2.如权利要求1所述的盐酸氯普鲁卡因杂质的合成方法，其特征在于，步骤s1所述2-氯-4-硝基苯甲酸、氯化亚砜与n，n-二甲基甲酰胺的摩尔比为1：1.1～1.5：2％～8％。
3.如权利要求1所述的盐酸氯普鲁卡因杂质的合成方法，其特征在于，步骤s2中所述2-氯-4-硝基苯甲酰氯与二乙胺摩尔比为1：2.5～3.5，在30～35℃下，反应2～3h。反应液经过两遍水洗，加入无水硫酸钠干燥，浓缩至干得油状物2-氯-4-硝基-n,n-(二乙基)-苯甲酰胺(imii)。
4.如权利要求1所述的盐酸氯普鲁卡因杂质的合成方法，其特征在于，步骤s3中所述...
【专利技术属性】
技术研发人员：邢磊，范立哲，于瑞董，
申请(专利权)人：南京斯泰尔医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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