【技术实现步骤摘要】
专利
本公开涉及抗trem2抗体和所述抗体的治疗用途。
技术介绍
0、专利技术背景
1、骨髓细胞-2上表达的触发受体(trem2)是在(例如)骨髓系细胞上表达的免疫球蛋白样受体。
2、trem2活性与疾病、病症和病状有关，例如额颞失智症(ftd)、阿兹海默氏病(alzheimer's disease)、帕金森氏病(parkinson's disease)、中风/缺血性脑损伤、多发性硬化和nasu-hakola病(neumann,h等，(2007)j neuroimmunol 184:92-99；takahashi,k等，(2005)j exp med201:647-657；takahashi,k等，(2007)plos med 4:e124；和hsieh,cl等，(2009)j neurochem 109:1144-1156；malm,tm等，neurotherapeutics.2014年11月18日；paloneva,j等，(2002)am jhum genet 71:656-662；和paloneva,j等，(2003)j exp med198:669-675；guerreiro,rj等，(2013)jamaneurol 70:78-84；guerreiro,rj等，(2012)arch neurol:1-7；guerreiro,r等，(2013)n engl j med 368:117-127；jonsson,t等，(2013)n engl j med 368:107-116；和neumann
3、因此，业内需要治疗与trem2活性降低相关的疾病、病症和病状的治疗性抗trem2抗体。
4、本文所引用的所有参考文献(包括专利申请和公开案)均是以全文引用的方式并入本文中。
技术实现思路
1、本公开大体来说涉及包括抗体(例如，单克隆、嵌合、人源化抗体、抗体片段等)的组合物，所述抗体特异性结合trem2蛋白(例如，哺乳动物trem2(例如，任何非人类哺乳动物)或人类trem2)，并且涉及使用所述组合物的方法。
2、本公开的某些方面至少部分地基于具有改良的亲和力和功能特性的抗trem2抗体的鉴别。令人惊讶地，抗trem2抗体的功能特性不能从亲和力的增加来预测。在一些实施方案中，本公开的抗trem2抗体以较选自以下的抗trem2抗体高至少约1倍的亲和力结合人类和食蟹猴(cynomolgus monkey)trem2二者：包含含有氨基酸序列seq id no:27的重链可变区和含有氨基酸序列seq id no:56的轻链可变区的抗trem2抗体(例如，抗体al2p-h50)；包含含有氨基酸序列seq id no:91的重链可变区和含有氨基酸序列seq id no:103的轻链可变区的抗trem2抗体(例如，抗体al2p-h77)；和包含含有氨基酸序列seq id no:119的重链可变区和含有氨基酸序列seq id no:120的轻链可变区的抗trem2抗体(例如，抗体al2)。在一些实施方案中，本公开的抗trem2抗体以较选自以下的抗trem2抗体高至少约10倍的亲和力结合至原代人类免疫细胞：包含含有氨基酸序列seq id no:27的重链可变区和含有氨基酸序列seq id no:56的轻链可变区的抗trem2抗体；包含含有氨基酸序列seq id no:91的重链可变区和含有氨基酸序列seq id no:103的轻链可变区的抗trem2抗体；和包含含有氨基酸序列seq id no:119的重链可变区和含有氨基酸序列seq id no:120的轻链可变区的抗trem2抗体。在一些实施方案中，本公开的抗trem2抗体以较选自以下的抗trem2抗体大至少约1倍的量聚集且使trem2信号传导活化：包含含有氨基酸序列seq id no:27的重链可变区和含有氨基酸序列seq id no:56的轻链可变区的抗trem2抗体；包含含有氨基酸序列seqid no:91的重链可变区和含有氨基酸序列seq id no:103的轻链可变区的抗trem2抗体；和包含含有氨基酸序列seq id no:119的重链可变区和含有氨基酸序列seq id no:120的轻链可变区的抗trem2抗体。在一些实施方案中，本公开的抗trem2抗体使体外免疫细胞存活增加，其程度高于选自以下的抗trem2抗体：包含含有氨基酸序列seq id no:27的重链可变区和含有氨基酸序列seq id no:56的轻链可变区的抗trem2抗体；包含含有氨基酸序列seqid no:91的重链可变区和含有氨基酸序列seq id no:103的轻链可变区的抗trem2抗体；和包含含有氨基酸序列seq id no:119的重链可变区和含有氨基酸序列seq id no:120的轻链可变区的抗trem2抗体。在一些实施方案中，本公开的抗trem2抗体还可具有改良的体内半衰期。在一些实施方案中，本公开的抗trem2抗体还可降低体内可溶性trem2的血浆水平。在一些实施方案中，本公开的抗trem2抗体还可降低可溶性trem2。在一些实施方案中，可溶性trem2降低约10％、20％、30％、40％、50％或60％中的任一者。
3、因此，本公开的某些方面涉及结合至trem2蛋白的抗体，其中所述抗体包含重链可变区和轻链可变区，其中所述重链可变区包含：hvr-h1，包含根据式i：yafx1x2x3wmn的序列，其中x1是s或w，x2是s、l或r，并且x3是s、d、h、q或e(seq id no:121)；hvr-h2，包含根据式ii：riypgx1gx2tnyax3kx4x5g的序列，其中x1是d、g、e、q或v，x2是d或q，x3是q、r、h、w、y或g，x4是f、r或w，并且x5是q、r、k或h(seq id no:122)；和hvr-h3，包含根据式iii：arllrnx1pgx2syax3dy的序列，其中x1是q或k，x2是e、s或a，并且x3是m或h(seq id no:123)，并且其中所述抗体不是包含含有以下各项的重链可变区的抗体：hvr-h1，包含序列yafssswmn(seq id no:124)；hvr-h2，包含序列riypgdgdtnyaqkfqg(seq id no:125)；和hvr-h3，包含序列arllrnqpgesyamdy(seq id no:126)。本公开的其它方面涉及结合至trem2蛋白的抗体，其中所述抗体包含重链可变区和轻链可变区，其中所述轻链可变区包含：hvr-l1，包含根据式iv：rx1sx2slx3hsnx4ytylh的序列，其中x1是s或t，x2是q、r或s，x3是v或i，并且x4是g、r、w、q或a(seq id no:127)；hvr-l2，包含根据式v：kvsnrx1s的序列，其中x1是f、r、v或k(seq id no:128)本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种结合至TREM2蛋白的抗体，其中所述抗体包含以下抗体的重链可变区：AL2p-h50、AL2p-2、AL2p-3、AL2p-4、AL2p-5、AL2p-6、AL2p-7、AL2p-8、AL2p-9、AL2p-10、AL2p-11、AL2p-12、AL2p-13、AL2p-14、AL2p-15、AL2p-16、AL2p-17、AL2p-18、AL2p-19、AL2p-20、AL2p-21、AL2p-22、AL2p-23、AL2p-24、AL2p-25、AL2p-26、AL2p-27、AL2p-28、AL2p-29、AL2p-30、AL2p-31、AL2p-32、AL2p-33、AL2p-h77、AL2p-35、AL2p-36、AL2p-37、AL2p-38、AL2p-39、AL2p-40、AL2p-41、AL2p-42、AL2p-43、AL2p-44、AL2p-45、AL2p-46、AL2p-47、AL2p-48、AL2p-49、AL2p-50、AL2p-51、AL2p-52、AL2p-53、AL2p-54、AL2p-55、AL2p-56、AL2p-57、AL2p-58、AL
2.如权利要求1所述的抗体，其中：
3.如权利要求1-2中任一项所述的抗体，其中所述抗体包含重链，所述重链包含选自由SEQ ID NO:198-213组成的组的氨基酸序列；和/或轻链，所述轻链包含选自由SEQ ID NO:214-218组成的组的氨基酸序列。
4.一种结合至TREM2蛋白的抗体，其中所述抗体包含重链可变区，所述重链可变区包含选自由SEQ ID NO:27、56和72-90组成的组的氨基酸序列；和/或轻链可变区，所述轻链可变区包含选自由SEQ ID NO:92、104和114-117组成的组的氨基酸序列。
5.一种结合至TREM2蛋白的抗体，其中所述抗体包含以下抗体的重链可变区：AL2p-h19、AL2p-h21、AL2p-h22、AL2p-h23、AL2p-h24、AL2p-h25、AL2p-h26、AL2p-h27、AL2p-h28、AL2p-h29、AL2p-h30、AL2p-h31、AL2p-h32、AL2p-h33、AL2p-h34、AL2p-h35、AL2p-h36、AL2p-h42、AL2p-h43、AL2p-h44、AL2p-h47、AL2p-h59、AL2p-h76或AL2p-h90(如表6A中所示)；且/或所述抗体包含以下抗体的轻链可变区：AL2p-h19、AL2p-h21、AL2p-h22、AL2p-h23、AL2p-h24、AL2p-h25、AL2p-h26、AL2p-h27、AL2p-h28、AL2p-h29、AL2p-h30、AL2p-h31、AL2p-h32、AL2p-h33、AL2p-h34、AL2p-h35、AL2p-h36、AL2p-h42、AL2p-h43、AL2p-h44、AL2p-h47、AL2p-h59、AL2p-h76或AL2p-h90(如表7A中所示)。
6.如权利要求1-5中任一项所述的抗体，其中所述抗体为IgG类、IgM类或IgA类。
7.如权利要求6所述的抗体，其中所述抗体为所述IgG类且具有IgG1、IgG2、IgG3或IgG4同种型。
8.如权利要求7所述的抗体，其中所述抗体包含一个或多个在Fc区...
【技术特征摘要】
1.一种结合至trem2蛋白的抗体，其中所述抗体包含以下抗体的重链可变区：al2p-h50、al2p-2、al2p-3、al2p-4、al2p-5、al2p-6、al2p-7、al2p-8、al2p-9、al2p-10、al2p-11、al2p-12、al2p-13、al2p-14、al2p-15、al2p-16、al2p-17、al2p-18、al2p-19、al2p-20、al2p-21、al2p-22、al2p-23、al2p-24、al2p-25、al2p-26、al2p-27、al2p-28、al2p-29、al2p-30、al2p-31、al2p-32、al2p-33、al2p-h77、al2p-35、al2p-36、al2p-37、al2p-38、al2p-39、al2p-40、al2p-41、al2p-42、al2p-43、al2p-44、al2p-45、al2p-46、al2p-47、al2p-48、al2p-49、al2p-50、al2p-51、al2p-52、al2p-53、al2p-54、al2p-55、al2p-56、al2p-57、al2p-58、al2p-59、al2p-60、al2p-61或al2p-62(如表6a中所示)；且/或所述抗体包含以下抗体的轻链可变区：al2p-h50、al2p-2、al2p-3、al2p-4、al2p-5、al2p-6、al2p-7、al2p-8、al2p-9、al2p-10、al2p-11、al2p-12、al2p-13、al2p-14、al2p-15、al2p-16、al2p-17、al2p-18、al2p-19、al2p-20、al2p-21、al2p-22、al2p-23、al2p-24、al2p-25、al2p-26、al2p-27、al2p-28、al2p-29、al2p-30、al2p-31、al2p-32、al2p-33、al2p-h77、al2p-35、al2p-36、al2p-37、al2p-38、al2p-39、al2p-40、al2p-41、al2p-42、al2p-43、al2p-44、al2p-45、al2p-46、al2p-47、al2p-48、al2p-49、al2p-50、al2p-51、al2p-52、al2p-53、al2p-54、al2p-55、al2p-56、al2p-57、al2p-58、al2p-59、al2p-60、al2p-61或al2p-62(如表7a中所示)。
2.如权利要求1所述的抗体，其中：
3.如权利要求1-2中任...
【专利技术属性】
技术研发人员：T·施瓦比，E·布朗，P·孔，I·塔西，SJ·李，A·罗森塔尔，R·佩查，N·P·尼尔森，
申请(专利权)人：艾利妥，
类型：发明
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。