【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种肿瘤微环境响应型纳米组装体及其制备方法与应用，属于药物制剂联合治疗以及新辅料和新剂型。
技术介绍
1、光动力疗法(photodynamic therapy，pdt)作为一种新兴的癌症治疗方法，凭借低侵入性与高治疗选择性，近年来被广泛应用于临床治疗中。pdt的机制为在特定波长的激光照射下，光敏剂能够将氧气转化为具有高细胞毒性的单线态氧(1o2)，1o2可直接作用于肿瘤细胞，引发细胞凋亡或坏死。尽管pdt在癌症治疗领域取得了令人瞩目的进展，但是在临床应用方面仍面临挑战。在pdt治疗过程中，1o2的含量难以实时、精准地监测，这直接导致了在临床应用中难以精确控制pdt的治疗效果。若1o2含量不足，则可能无法达到预期的治疗效果；反之，若1o2含量过高，又可能引发对正常组织的过度损伤。这种治疗精准度的缺失，限制了pdt在临床上的广泛应用与深入发展。当前对于pdt进程中1o2的生成与检测往往采取分而治之的策略，即使用独立的体系分别进行监测与评估。然而，这种分隔式的应用模式存在明显弊端：它无法即时动态地反映pdt治疗过程中1o2的实际含量变化，导致临床医生在制定治疗方案时缺乏准确依据，难以实现个性化的精准治疗。因此，构建一种集诊断与治疗于一体的新型纳米系统，成为了当前pdt研究领域的一大热点与迫切需求。
2、此外，肿瘤微环境的复杂性已成为医学界普遍接受的共识，其中，实体肿瘤特有的乏氧微环境更是构成了氧气依赖型pdt在临床应用中的阻碍。正常组织的氧气分压通常维持在约30mmhg的稳态水平，这对于细胞的正常生理功能至关
3、除了乏氧微环境外，肿瘤细胞还通过一系列自我保护机制来维持其微环境的氧化还原平衡，其中高浓度的谷胱甘肽(gsh)便是关键一环。gsh作为细胞内重要的抗氧化剂，能够有效清除包括活性氧(ros)在内的多种有害自由基，从而保护肿瘤细胞免受氧化应激诱导的凋亡。在pdt治疗过程中，gsh的这一作用无疑削弱了1o2对肿瘤细胞的杀伤效果，进一步降低了pdt的治疗效率。鉴于此，开发能够同时缓解肿瘤乏氧并引起肿瘤细胞内gsh耗竭的新型纳米技术显得尤为重要。
技术实现思路
1、为了解决现有技术在pdt治疗过程中存在肿瘤部位乏氧、高gsh环境下治疗效果差和单线态氧1o2含量难以控制等问题，本专利技术提供了一种肿瘤微环境响应型纳米组装体及其制备方法与应用。本专利技术设计了一种由具有1o2实时监测功能的dpa-mof纳米粒、具有gsh消耗能力和氧气产生能力的二氧化锰(mno2)以及卟啉类光敏剂共同形成的纳米组装体(dmcp纳米粒)，通过自报告pdt治疗进程中的1o2和调控肿瘤微环境来促进pdt的治疗效果。mno2能够催化肿瘤部位过表达的h2o2产生氧气，同时消耗肿瘤部位的gsh，在光照条件下，光敏剂将氧气转化为大量1o2，有效杀伤肿瘤细胞，同时该纳米体系中dpa-mof纳米粒对1o2的实时监测能够实现精准的pdt治疗，在有效诱导肿瘤死亡的同时不会对正常细胞造成叠加毒性。这种具有自报告和自增强功能的纳米组装体为利用精准的pdt进行多模式的高效低毒的肿瘤治疗提供了一种新的药物递送模式。
2、本专利技术通过以下技术方案实现上述目的：
3、本专利技术提供了一种肿瘤微环境响应型纳米组装体，所述纳米组装体由dpa-mof纳米粒、二氧化锰和卟啉类光敏剂通过分子间作用力共组装而成，并采用peg修饰剂进行修饰，其中，
4、所述dpa-mof纳米粒、二氧化锰以及卟啉类光敏剂的质量比为1:0.1～10:0.1～15，所述dpa-mof纳米粒、二氧化锰和卟啉类光敏剂之和与peg修饰剂的质量比为1:0.1～9。
5、本专利技术所述方法中，所述dpa-mof纳米粒可由单线态氧检测探针dpa、八水合氯氧化锆和苯甲酸在二甲基甲酰胺(dmf)溶液中经过超声后在油浴中通过搅拌反应制得。
6、上述技术方案中，所述dpa-mof纳米粒的制备过程中检测探针dpa、八水合氯氧化锆和苯甲酸的质量比为1:0.5:5～9。
7、上述技术方案中，所述油浴温度为100℃～105℃。
8、上述技术方案中，所述搅拌反应条件为以800～1200rpm搅拌反应5～6h。
9、本专利技术所述方法中，所述dpa-mof纳米粒是作为1o2检测探针，所述二氧化锰为改善肿瘤乏氧微环境功能性材料。
10、本专利技术所述方法中，所述二氧化锰附着于dpa-mof纳米粒表面，形成壳层结构。
11、进一步地，所述卟啉类光敏剂为焦脱镁叶绿酸a、叶绿素a、脱镁叶绿酸a、四羧基苯基卟啉、二氢卟吩e6中的一种或几种。
12、优选地，所述卟啉类光敏剂为二氢卟吩e6(ce6)。
13、进一步地，所述分子间作用力为静电作用力。
14、进一步地，所述peg修饰剂为pcl-peg、dspe-peg、plga-peg、pe-peg中的一种或几种，peg的分子量为200～20000。
15、优选地，所述peg修饰剂为dspe-peg，peg的分子量为2000。
16、本专利技术还提供了一种肿瘤微环境响应型纳米组装体的制备方法，包括如下步骤：
17、将一定量dpa-mof纳米粒分散于去离子水中得到dpa-mof纳米粒溶液，然后加入聚(丙烯胺盐酸盐)溶液，以800～1200rpm搅拌反应1～2h得到混合溶液；将高锰酸钾溶液逐滴加入上述混合溶液中，继续搅拌1～2h，得dm纳米粒；随后将上述dm纳米粒分散于dmf溶液中，逐滴加入卟啉类光敏剂溶液对其进行修饰，以800～1200rpm搅拌反应10～14h后得到dmc纳米粒；将上述dmc纳米粒分散于水中得到dmc纳米粒溶液，随后将含有peg修饰剂的有机溶剂在800～1200rpm搅拌下滴加至dmc纳米粒溶液中，反应12h，结束后除去有机溶剂得到dmcp纳米粒，即为肿瘤微环境响应型纳米组装体。
18、上述技术方案中，所述dpa-mof纳米粒的浓度为0.1～1mg/ml，dmc纳米粒的浓度为2～3mg/ml，peg修饰剂的浓度为2～3mg/ml。
19、上述技术方案中，所述卟啉类光敏剂溶液是将光敏剂溶于有机溶剂中，浓度为800～1000nm。
20、上述技术方案中，所述聚(丙烯胺盐酸本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种肿瘤微环境响应型纳米组装体，其特征在于：所述纳米组装体由DPA-MOF纳米粒、二氧化锰和卟啉类光敏剂通过分子间作用力共组装而成，并采用PEG修饰剂进行修饰；其中，
2.根据权利要求1所述的纳米组装体，其特征在于：所述卟啉类光敏剂为焦脱镁叶绿酸a、叶绿素a、脱镁叶绿酸a、四羧基苯基卟啉、二氢卟吩e6中的一种或几种。
3.根据权利要求1所述的纳米组装体，其特征在于：所述分子间作用力为静电作用力。
4.根据权利要求1所述的纳米组装体，其特征在于：所述PEG修饰剂为PCL-PEG、DSPE-PEG、PLGA-PEG、PE-PEG中的一种或几种，PEG的分子量为200-20000。
5.权利要求1～4中任一项所述的一种肿瘤微环境响应型纳米组装体的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于：所述有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃中的一种或几种。
7.权利要求1～4任何一项所述的肿瘤微环境响应型纳米组装体或者权利要求5或6所述制备方法得到的纳米组装体在制备药物递
8.权利要求1～4任何一项所述的肿瘤微环境响应型纳米组装体或者权利要求5或6所述制备方法得到的纳米组装体在制备抗肿瘤药物中的应用。
9.权利要求1～4任何一项所述的肿瘤微环境响应型纳米组装体或者权利要求5或6所述制备方法得到的纳米组装体在制备注射给药、口服给药或局部给药系统中的应用。
...【技术特征摘要】
1.一种肿瘤微环境响应型纳米组装体，其特征在于：所述纳米组装体由dpa-mof纳米粒、二氧化锰和卟啉类光敏剂通过分子间作用力共组装而成，并采用peg修饰剂进行修饰；其中，
2.根据权利要求1所述的纳米组装体，其特征在于：所述卟啉类光敏剂为焦脱镁叶绿酸a、叶绿素a、脱镁叶绿酸a、四羧基苯基卟啉、二氢卟吩e6中的一种或几种。
3.根据权利要求1所述的纳米组装体，其特征在于：所述分子间作用力为静电作用力。
4.根据权利要求1所述的纳米组装体，其特征在于：所述peg修饰剂为pcl-peg、dspe-peg、plga-peg、pe-peg中的一种或几种，peg的分子量为200-20000。
5.权利要求1～4中任一...
【专利技术属性】
技术研发人员：杨馥骏，李术萌，彭林，张帆，王泳丹，
申请(专利权)人：川北医学院，
类型：发明
国别省市：
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