【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及医药化学领域，具体而言，本专利技术涉及一种治疗阿尔茨海默症的药物及其制备方法。
技术介绍
1、阿尔茨海默症(alzheimer’s disease，ad)是临床中发病率最高的痴呆，俗称老人痴呆，全球阿尔茨海默病多达4亿以上，占50岁及以上人群的22％。阿尔茨海默症初期会影响患者的记忆、语言和思维能力，随着病情进展会逐渐降低患者生活自理能力，部分患者会出现情绪、个性或行为的变化，严重影响患者的生活质量。阿尔茨海默病的发病机制尚无定论，当前主要以aβ淀粉样变性、tau蛋白磷酸化、氧化应激、胆碱能损伤假说等假说为主。ad的主要病理特征是大脑中老年斑和神经原纤维缠结的形成，分别由β淀粉样蛋白(betaamyloidprotein,aβ)和高磷酸化的tau蛋白组成。淀粉样蛋白级联假说认为老年斑形成的核心是脑内aβ沉积，进而导致炎症级联反应、能量代谢障碍及细胞凋亡等，通过激活蛋白激酶，促进tau蛋白异常磷酸化，损伤神经元，最终导致神经元减少，引发阿尔茨海默症的发生。神经原纤维缠结主要由异常磷酸化的tau蛋白组成，通过神经毒性，导致微管溃变，轴突变性，导致神经元死亡。
2、当前，治疗阿尔茨海默症的预期目标为延缓、限制认知症状的发展以及改善痴呆的行为和心理症状，是基于改善临床症状，而非治愈性的。治疗药物主要是加兰他敏、多奈哌齐、美金刚、卡巴拉汀，它们主要通过口服或透皮途径给药，由于血脑屏障的限制，治疗效果并不理想。
3、中药单体活性化合物大多具有多种药理作用和生物学活性、具有多靶点及副作用小的特点，是发现和
技术实现思路
1、本专利技术在蛇床子素的基础上，开发了一种新型的蛇床子素衍生物，其具有优异的预防和治疗阿尔茨海默症的活性。
2、本专利技术所述用于预防和/或治疗阿尔茨海默症的蛇床子素衍生物具有式i所示的结构：
3、
4、其中，r1选自氢、c1-c6烷基、卤代c1-c6烷基；
5、m选自n或cr5；
6、r2-r5独立地选自氢、卤素、c1-c6烷基、卤代c1-c6烷基、氰基、硝基、羟基。
7、在一个实施方案中，r1选自氢、甲基、乙基，优选为甲基。
8、在一个实施方案中，m选自n。
9、在一个实施方案中，r2-r4独立地选自氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基。
10、在一个实施方案中，r2-r4均选自氢。
11、在一个实施方案中，r2-r4中的两个选自氢，其余的选自氟、氯、溴、甲基、三氟甲基。
12、在一个实施方案中，r2和r4选自氢，r3选自氟、三氟甲基；或者r3和r4选自氢，r2选自氟、三氟甲基。
13、在一个实施方案中，所述化合物选自：
14、
15、本专利技术还涉及所述式i化合物的药学上可接受的盐、溶剂合物、前药。
16、本专利技术中，所述“药学上可接受的盐”，包括所有无机和有机酸加成盐，特别是所有药学可接受的无机和有机酸加成盐，尤其是通常用于药学的所有药学可接受的无机和有机酸加成盐。本专利技术的另一方面是与二羧酸和三羧酸形成的盐。
17、酸加成盐的实例包括但不限于盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硝酸盐、硫酸盐、氨基磺酸盐、甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、柠檬酸盐、d-葡糖酸盐、苯甲酸盐、丁酸盐、水杨酸盐、磺基水杨酸盐、乳酸盐、马来酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、草酸盐、丙二酸盐、丙酮酸盐、乙酰乙酸盐、酒石酸盐、硬脂酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、3-羟基-萘甲酸盐、萘二磺酸盐以及三氟乙酸盐。
18、与碱形成的盐的实例包括但不限于锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、铝盐、镁盐、钛盐、葡甲胺盐、铵盐、任选衍生自nh3或具有1-16个碳原子的有机胺的盐，例如乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二异丙胺、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己基胺、二甲基氨基乙醇、普鲁卡因、二苄胺、n-甲基吗啉、精氨酸、赖氨酸、乙二胺、n-甲基哌啶和胍盐。
19、本专利技术中，所述“溶剂化物”指的是在周期性三维排列中包含一个或多个溶剂分子的结晶形式。
20、本专利技术中，所述“前药”意指在生理条件下转化为本专利技术的任何化合物的任何化合物。前药可以但不一定是药理学上无活性的，直到转化成活性化合物。前药可以通过用前药基团衍生活性化合物中的一个或多个官能团来获得，所述前药基团即掩蔽活性化合物内的官能团并且在特定使用条件下如体内经历转化以释放所述官能团的基团。
21、本专利技术还涉及一种包含至少一种所述的式i化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、前药的药物组合物。
22、在一个实施方式中，所述药物组合物可进一步包括一种或多种任何常规的药学上可接受的赋形剂和/或载体，例如溶剂、填充剂、稀释剂、粘合剂、润滑剂、助流剂、粘度调节剂、表面活性剂、分散剂、崩解剂、乳化剂、润湿剂、悬浮剂、增稠剂、缓冲剂、ph调节剂、吸收延迟剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、抗微生物剂、抗细菌剂、抗真菌剂、螯合剂、佐剂、甜味剂、芳香剂和着色剂。本领域已知的常规配制技术，例如，常规混合、溶解、悬浮、造粒、制糖衣丸、磨细、乳化、包封、包埋或压制方法，可用于配制组合物。
23、根据治疗目的，可将药物组合物制成各种类型的给药单位剂型，如片剂、丸剂、粉剂、液体、悬浮液、乳液、颗粒剂、胶囊、栓剂和针剂(溶液及悬浮液)等，优选液体、悬浮液、乳液、栓剂和针剂(溶液及悬浮液)等。
24、为了使片剂形式的药物组合物成形，可使用本领域任何已知并广泛使用的赋形剂。例如，载体，如乳糖、白糖、氯化钠、葡萄糖、尿素、淀粉、碳酸钙、高岭土、结晶纤维素和硅酸等；粘合剂，如水、乙醇、丙醇、普通糖浆、葡萄糖溶液、淀粉溶液、明胶溶液，羧甲基纤维素、紫胶、甲基纤维素和磷酸钾、聚乙烯吡咯烷酮等；崩解剂，如干淀粉、藻酸钠、琼脂粉和海带粉，碳酸氢钠、碳酸钙、聚乙烯脱水山梨醇的脂肪酸酯、十二烷基硫酸钠、硬脂酸单甘酯、淀粉和乳糖等；崩解抑制剂，如白糖、甘油三硬脂酸酯、椰子油和氢化油；吸附促进剂，如季胺碱和十二烷基硫酸钠等；润湿剂，如甘油、淀粉等；吸附剂，如淀粉、乳糖、高岭土、膨润土和胶体硅酸等；以及润滑剂，如纯净的滑石，硬脂酸盐、硼酸粉和聚乙二醇等。还可以根据需要选用通常的涂渍材料制成糖衣片剂、涂明胶膜片剂、肠衣片剂、涂膜片剂、双层膜片剂及多层片剂。
25、为了使丸剂本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药：
2.根据权利要求1所述的式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药，其特征在于，R1选自氢、甲基、乙基，优选为甲基。
3.根据权利要求1所述的式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药，其特征在于，M选自N。
4.根据权利要求1所述的式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药，其特征在于，R2-R4独立地选自氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基。
5.根据权利要求1所述的式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药，其特征在于，R2-R4均选自氢；或者R2-R4中的两个选自氢，其余的选自氟、氯、溴、甲基、三氟甲基。
6.根据权利要求1所述的式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药，其特征在于，R2和R4选自氢，R3选自氟、三氟甲基；或者R3和R4选自氢，R2选自氟、三氟甲基。
7.根据权利要求1所述的式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药，其特征在于，所述化合物选自：p>
8.一种包含至少一种根据权利要求1-7任一项所述的式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、前药的药物组合物。
9.根据权利要求1-7任一项所述的式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、前药或者根据权利要求8所述的药物组合物在制备药物中的应用，所述药物用于预防和/或治疗阿尔茨海默症。
10.权利要求1中所述的式I化合物的制备方法，其包括：
...【技术特征摘要】
1.一种式i化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药：
2.根据权利要求1所述的式i化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药，其特征在于，r1选自氢、甲基、乙基，优选为甲基。
3.根据权利要求1所述的式i化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药，其特征在于，m选自n。
4.根据权利要求1所述的式i化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药，其特征在于，r2-r4独立地选自氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基。
5.根据权利要求1所述的式i化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药，其特征在于，r2-r4均选自氢；或者r2-r4中的两个选自氢，其余的选自氟、氯、溴、甲基、三...
【专利技术属性】
技术研发人员：温薇，国添柱，刘萍，张博，王晓桐，唐代，王旭，
申请(专利权)人：黑龙江中医药大学，
类型：发明
国别省市：
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