【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于生物药物，具体涉及一种订合肽、p53-mdm2/mdmx双重抑制剂及其用途。
技术介绍
1、在药物开发的领域中，具有订合结构的α-螺旋肽因其在多种疾病中针对蛋白质-蛋白质相互作用(ppis)的潜力而备受关注(zhang,y.j.med.chem.2023,66(1),95-106；cheng,j.rsc med.chem.2023,14(12),2496-2508)。自从blackwell和grubbs在1998年首次提出订合肽的概念，并由verdine及其同事通过开创性的研究进一步推动这一领域的发展(verdine,science(new york,n.y.)2004,305(5689),1466-1470)，订合肽已被广泛研究作为评估ppi靶标的探针化合物(modi,r,j.med.chem.2023,66(9),6184-6192)。然而，订合肽在转化为临床研究的过程中面临一系列挑战。这些挑战主要包括优化其物理化学和药理学属性，如实现高亲和力的目标结合、提高细胞渗透性、改善溶解度、减少血清蛋白的结合以及调整体内药代动力学特性，以确保其在生物体内的稳定性和有效性(lee,m.f,pharm.res.2023,40(3),617-632)。为了克服这些障碍，药物化学家们采取了多种策略，其中之一是通过多样化“订合”结构来扩展固定肽的化学空间。目前，已有多种化学工具被开发出来，用于订合肽的合成，包括但不限于基于半胱氨酸的反应(fairlie,d.p,biopolymers 2016,106(6),843-852)、基
2、在生物医药领域，针对特定蛋白质-蛋白质相互作用的抑制剂的开发是癌症治疗研究的重要方向。特别是，p53蛋白及其与mdm2和mdmx的相互作用在调控肿瘤生长中扮演着关键角色(joerger,a.c.annu.rev.biochem.2016,85,375-404；wade,m.nat.rev.cancer2013,13(2),83-96)。历史上，研究者已经从p53 n-末端α-螺旋结构域衍生出初始肽序列，并开发了多种订合肽以增强其稳定性和生物活性。例如，verdine及其同事鉴定了一种订合肽sah-p53-8，该订合肽通过环闭合复分解反应形成的全碳交联，虽然在无血清条件下对sjsa-1骨肉瘤癌细胞中显示出细胞毒性，但在标准细胞培养条件下效力不足(bernal,f.j.am.chem.soc.2007,129(9),2456-2457)。此外，后续开发的订合肽，尽管在亲和力上有所提升，但水溶性问题限制了其进一步的临床研究。
3、为了克服现有技术的不足，chen及其同事发现了一种双靶点抑制剂pdi，它与mdm2和mdmx都具有高亲和力(hu,b.cancer res.2007,67(18),8810-8817；phan,j.j.biol.chem.2010,285(3),2174-2183.)。基于pdi，进一步开发了订合α-螺旋肽atsp-3900，其对mdm2和mdmx的结合亲和力显著增强。通过肽序列突变，优化得到了atsp-7041，它展现出了高亲和力和在标准细胞培养条件下的强大细胞活性(chang,y.s.proc.natl.acad.sci.u.s.a.2013,110(36),e3445-e3454.)。然而，atsp-7041的水溶性问题限制了其临床应用。
4、尽管上述订合策略在抗菌和抗肿瘤等生物医药应用中取得了一定的进展，但不同的订合方式在血清稳定性、细胞摄取能力、水溶性和毒性等方面的表现仍存在差异(xiangli，chem.rev.2020,120,18,10079–10144)，这限制了其在临床应用中的有效性。现有的订合策略虽然在一定程度上提高了多肽的稳定性和生物活性，但仍然存在一些局限性。例如，某些订合肽在血清中的稳定性不足，导致其在体内的半衰期短；或者其细胞摄取能力有限，影响了药物的生物利用度；此外，一些订合肽的水溶性差，可能影响其制剂和给药；还有的订合肽具有一定的毒性，限制了其临床应用的安全性。
技术实现思路
1、针对现有技术中的上述不足，本专利技术提供一种订合肽、p53-mdm2/mdmx双重抑制剂及其用途。
2、为实现上述目的，本专利技术解决其技术问题所采用的技术方案是：
3、一种订合肽，其氨基酸序列为：ltfkchywkcqltsaa(seq id no.1，kc表示赖氨酸交联位点)，且序列中两个赖氨酸残基的侧链氨基进行交联，其具体结构是如下：
4、
5、进一步地，交联时使用的交联基团为1,3-二亚甲基苯基。
6、进一步地，订合肽的n端进行乙酰化修饰，c端进行酰胺化修饰。
7、一种靶向mdm2和mdmx蛋白的制剂，包括上述的订合肽。
8、进一步地，该制剂可结合细胞中mdm2和/或mdmx蛋白。
9、一种p53-mdm2/mdmx蛋白互作的双重抑制剂，包括上述订合肽，或制剂。
10、进一步地，双重抑制剂可结合细胞中mdm2和/或mdmx蛋白，激活p53蛋白，提升p53蛋白的表达量和/或活性。
11、上述订合肽、制剂，或双重抑制剂在制备治疗肿瘤的抑制剂或药物中的用途。
12、进一步地，肿瘤为由p53-mdm2/mdmx中mdm2和/或mdmx过度积累导致的肿瘤。
13、进一步地，肿瘤为乳腺癌、结直肠癌或非小细胞肺癌。
14、一种药物组合物，包含上述的针对p53-mdm2/mdmx蛋白蛋白相互作用的订合肽spdi-48-t1、或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
15、本专利技术的有益效果：
16、1、本专利技术通过开发mdm2/mdmx双重抑制剂，包括基于p53螺旋的关键残基设计的赖氨酸订合肽抑制剂，以激活p53途径，为恢复p53功能和阻止肿瘤生长提供了一种有希望的策略。与传统订合策略相比，本专利技术的p53-mdm2/mdmx相互作用的新型赖氨酸订合肽抑制剂在肿瘤治疗中的血清稳定性、细胞摄取能力、水溶性和毒性等方面具有明显优势。体外抗增殖实验和异位异种移植肿瘤治疗模型的建立，进一步证实了其具有显著的抗肿瘤活性和高安全性。解决了现有技术中订合肽在临床应用中的局限性，从而在癌症治疗领域具有广泛的应用前景。
17、2、本专利技术提供了一种结构新颖线性pdi肽的赖氨酸订合肽衍生物，与线性pdi肽相比，表现出较强的血清稳定性、细胞渗透能力、较高的水溶性、显著的体内外抗肿瘤活性和安全性。经过初步测试发现本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种订合肽，其特征在于，其氨基酸序列为：LTFKcHYWKcQLTSAA，且序列中两个赖氨酸残基的侧链氨基进行交联。
2.根据权利要求1所述的订合肽，其特征在于，交联时使用的交联基团为1,3-二亚甲基苯基。
3.根据权利要求1或2所述的订合肽，其特征在于，订合肽的N端进行乙酰化修饰，C端进行酰胺化修饰。
4.一种靶向MDM2和MDMX蛋白的制剂，其特征在于，包括权利要求1～3任一项所述的订合肽。
5.一种p53-MDM2/MDMX蛋白互作的双重抑制剂，其特征在于，包括权利要求1～3任一项所述的订合肽，或权利要求4所述的制剂。
6.根据权利要求5所述的双重抑制剂，其特征在于，所述双重抑制剂可结合细胞中MDM2和/或MDMX蛋白，激活p53蛋白，发挥抑癌作用。
7.权利要求1～3任一项所述的订合肽、权利要求4所述的制剂，或权利要求5或6所述的双重抑制剂在制备治疗肿瘤的抑制剂或药物中的用途。
8.根据权利要求7所述的用途，其特征在于，所述肿瘤为由p53-MDM2/MDMX中MDM2和/或MDMX过度
9.根据权利要求8所述的用途，其特征在于，所述肿瘤为乳腺癌、结直肠癌或非小细胞肺癌。
...【技术特征摘要】
1.一种订合肽，其特征在于，其氨基酸序列为：ltfkchywkcqltsaa，且序列中两个赖氨酸残基的侧链氨基进行交联。
2.根据权利要求1所述的订合肽，其特征在于，交联时使用的交联基团为1,3-二亚甲基苯基。
3.根据权利要求1或2所述的订合肽，其特征在于，订合肽的n端进行乙酰化修饰，c端进行酰胺化修饰。
4.一种靶向mdm2和mdmx蛋白的制剂，其特征在于，包括权利要求1～3任一项所述的订合肽。
5.一种p53-mdm2/mdmx蛋白互作的双重抑制剂，其特征在于，包括权利要求1～3任一项所述的订合肽...
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