【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及去氧胆酸合成，尤其涉及一种去氧胆酸的合成方法。
技术介绍
1、人们对胆汁酸和胆汁酸化学的研究已经延续了大半个世纪。在动物胆汁中所占比例最大的是胆汁酸，占动物胆汁总量的50％以上。胆汁酸是一个以环戊烷并多氢菲为基本母核的复杂有机化合物，其结构特征在于由刚性类固醇核和脂肪族侧链两部分构成。在稠合环的10，13位链接着脂肪族角甲基结构，其中3，6，7，12为均可被活泼的含氧官能团取代，由于官能团的取代数量和位置差异，也就形成了不同级别的胆汁酸。正常人胆汁酸按结构分为游离胆汁酸和结合型胆汁酸。其中胆酸、鹅去氧胆酸、去氧胆酸称为游离胆汁酸。游离胆汁酸分别与甘氨酸或者牛磺酸结合的产物，如甘氨胆酸、牛磺鹅去氧胆酸等，叫做结合型胆汁酸。而且游离型和结合型的胆汁酸主要以稳定的成盐的形式存在，故又可以称之为胆汁酸盐。结合型胆汁酸易溶于水，在水溶液中的ph值低，使胆汁酸盐以更加稳定的形式存在，在酸性环境下或者是有金属离子存在时不容易解离析出固体。从来源上分为初级胆汁酸和次级胆汁酸，三级胆汁酸，初级胆汁酸在肝脏内由胆固醇生成，以胆酸，鹅去氧胆酸为代表。初级胆汁酸进入肠道后，在肠道菌群的作用下发生脱氧反应生成次级胆汁酸，以去氧胆酸和酮基石胆酸为主。次级胆汁酸在体参与体内循环重新利用后在肠道进行代谢后的最终产物称为三级胆汁酸，包含熊去氧胆酸和磺基石胆酸。
2、去氧胆酸也称作脱氧胆酸盐、胆烷酸，其化学名为3α，12α-二羟-5β-胆烷酸，是一种可注射的细胞溶解药物。由凯瑟拉生物制药公司最先研发，美国fda于2015年4月29日批准上
3、目前去氧胆酸合成主要有两种策略:
4、1、以胆酸为起始原料半合成的策略，胆酸经过沙瑞特氧化，选择性氧化7位羟基为羰基，再通过黄鸣龙还原反应脱除17位的取代基，得到目标产物去氧胆酸。此合成方法反应步骤少，工艺路线简单。但明显存在以下问题：首先目前商品化的胆酸为动物肝中提取所得，存在动物源病毒以及可能导致过敏等高安全隐患；其次在合成过程中氧化反应的选择性较差，需要通过柱色谱提纯中间体，而且黄鸣龙还原法反应温度高同时迅速放出气体，不利于工业化安全生产。
5、2、以植物提取甾醇经发酵等操作所得产物如9-羟基雄烯二酮、可的松及氢化可的松等为起始原料，通过半合成的策略制备去氧胆酸。此方法从根本上解决了合成原料以及去氧胆酸原料药的生物安全性问题。以氢化可的松为起始原料需要经过17步反应，与9-羟基雄烯二酮相比较合成步数较长，经过多步氢化、氧化、还原反应。其中一步还原反应需要控制低温-78℃，在工业化生产中很难操作，合成所需要的成本较高。9-羟基雄烯二酮是已实现大规模商品化生产的化工原料，在多个领域有广泛用途，生产厂家货源稳定。所以大部分去氧胆酸合成都是以9-羟基雄烯二酮为原料。
6、凯瑟拉生物制药公司在wo 2008157635中报道了以9-羟基雄烯二酮为原料合成去氧胆酸的方法；南京诺瑞特医药有限公司在中国专利申请cn106146593a中报道了新的去氧胆酸合成方法，该方法以原研的基础上做出如下改进：(1)将17位羰基进行缩酮保护，在3位手性羟基的构建时，避免了17位羰基被还原为羟基的竞争反应，同时也避免了低温反应；(2)将5位的不对称加氢调整为将17位羰基缩酮保护后进行，避免了17位羰基加氢的副产物生成。然而，以上两种方法都不可避免的具有路线长，收率低，生产周期长，操作繁琐的缺点。尤其是12位的羰基共轭双键进行还原时，都不可避免的用到极易着火的干钯碳，反应推进慢，还有大量的羰基过度还原的副产物，需要进行氧化。在实验中需要氢化、氧化反应反复5-7次，并且产物的纯度也不高。在生产中，只此一步反应就要消耗大量的干钯碳催化剂，操作繁琐，危险系数高，生产周期也数倍于同类型反应，极大的推高了生产成本。
7、因此，研发一种操作简单、生产成本低的去氧胆酸的合成方法十分具有应用前景。
技术实现思路
1、本专利技术提供了一种去氧胆酸的合成方法，包括如下步骤：
2、s1.在路易斯酸的存在下，a11化合物与丙烯酸甲酯反应，生成化合物a12，即3α-苯甲酰氧基-5β-胆-9(11)，16-二烯-24-酸甲酯；
3、所述a11化合物为(z)-3α-苯甲酰氧基-5β-孕甾-9(11)，17(20)-二烯。
4、
5、s2.在第一催化剂的存在下，化合物a12与氢气反应，生成a13，即3α-苯甲酰氧基-5β-胆-9(11)-烯-24-酸甲酯；
6、
7、s3.化合物a13与氧化剂反应生成a14，即3α-苯甲酰氧基-5β-胆-9(11)-烯-12-酮-24-酸甲酯；
8、
9、s4.化合物a14与碱水解生成a15，即3α-羟基-5β-胆-9(11)-烯-12-酮-24-酸；
10、
11、s5.在第二催化剂的存在下，化合物a15加氢还原生成a16，即3α-羟基-5β-胆烷-12-酮-24-酸；
12、
13、s6.在第三催化剂的存在下，化合物a16与甲醇发生酯化反应生成a17，即3α-羟基-5β-胆烷-12-酮-24-酸甲酯；
14、
15、s7.在手性还原剂的存在下，化合物a17手性还原生成a18，即去氧胆酸甲酯；
16、
17、s8.化合物a18与碱水解生成dca，即去氧胆酸；
18、
19、所述去氧胆酸的合成方法如下：
20、
21、作为一种的实施方式，所述路易斯酸选自alcl3、etalcl2、ticl4中的至少一种。
22、作为一种的实施方式，所述s2中的第一催化剂选自pd/c、pd(oh)2/c、pto2/c中的至少一种。
23、作为一种的实施方式，所述s2中的溶剂选自四氢呋喃、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、n-甲基吡咯烷酮中的至少一种。
24、作为一种的实施方式，所述s3中的氧化剂选自过氧叔丁醇、过氧化氢、过氧乙酸、、三氧化铬、氯铬酸吡啶盐、次氯酸钠、2-碘酰基苯甲酸和戴斯-马丁氧化剂中的至少一种。
25、作为一种的实施方式，所述s4中的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂中的至少一种。
26、作为一种的实施方式，所述s4中的溶剂选自四氢呋喃、甲醇、乙醇、丙酮中的至少一种。
27、作为一种的实施方式，所述s5中的第二催化剂选自pd/c、干钯碳、pd(oh)2/c、pto2/c和雷尼镍中的至少一种。
28、作为一种的实施方式，所述s5中加氢的压力为0.3mpa-3.0mpa，加氢的反应温度为20℃-80℃。
29、作为一种的实施方式，所述s5中的溶剂选自四氢呋喃本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种去氧胆酸的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述路易斯酸选自AlCl3、EtAlCl2、TiCl4中的至少一种。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述S2中的第一催化剂选自Pd/C、Pd(OH)2/C、PtO2/C中的至少一种。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述S3中的氧化剂选自过氧叔丁醇、过氧化氢、过氧乙酸、氯铬酸吡啶盐、次氯酸钠、2-碘酰基苯甲酸和戴斯-马丁氧化剂中的至少一种。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述S4中的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂中的至少一种。
6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述S5中的第二催化剂选自Pd/C、干钯碳、Pd(OH)2/C、PtO2/C和雷尼镍中的至少一种。
7.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述S5中加氢的压力为1.5MPa-3.0MPa，加氢的反应温度为20℃-80℃。
8.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述
9.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述S7中的手性还原剂选自LiAl(Ot-Bu)3H、三乙酰氧基硼氢化钠、二异松蒎基氯硼烷中的至少一种。
10.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述S8中的碱选自氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂中的至少一种。
...【技术特征摘要】
1.一种去氧胆酸的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述路易斯酸选自alcl3、etalcl2、ticl4中的至少一种。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述s2中的第一催化剂选自pd/c、pd(oh)2/c、pto2/c中的至少一种。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述s3中的氧化剂选自过氧叔丁醇、过氧化氢、过氧乙酸、氯铬酸吡啶盐、次氯酸钠、2-碘酰基苯甲酸和戴斯-马丁氧化剂中的至少一种。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述s4中的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂中的至少一种。
6.根据权利要求1所述的合成方...
【专利技术属性】
技术研发人员：王师亮，王江田，张彦军，李远哲，冯凡，王成博，余红伟，
申请(专利权)人：海雅美生物技术珠海有限公司，
类型：发明
国别省市：
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