【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及抗肿瘤药物，尤其涉及一种环金属铱(iii)配合物及其制备方法和应用。
技术介绍
1、肿瘤转移是癌症患者死亡的一个重要原因，尽管抗癌药物的开发不断发展进步，但体内残留的肿瘤细胞往往会增加肿瘤转移的风险。发生肿瘤转移的患者存活率很低，实体肿瘤患者的5年存活率仅有5％至30％不等。肿瘤转移是一个多程序进程，包括侵袭阶段、循环阶段和定植阶段。在肿瘤转移过程中，癌细胞离开原始病灶，通过血液或淋巴系统传播扩散到全身不同部位，肿瘤细胞就会在远端沉积下来，附着生长形成继发部位，最终导致严重的并发症。目前临床上只能检测出晚期的继发性肿瘤，但此时往往已经发生多处部位的转移，治疗难度大大提升。目前针对癌症转移的主要治疗方案有阻滞上皮间质转化、抑制肿瘤新生血管生成、靶向转移抑制因子等。在临床研究中，bevacizumab被批准用于治疗肺癌、结肠癌和脑癌等，能够抑制肿瘤新生血管的生成。denosumab被批准用于预防多发性骨髓瘤和骨转移瘤患者，能够抑制破骨细胞的激活从而抑制癌细胞的骨转移。然而在使用过程中，由于药物的毒性作用大，副作用强以及耐药性的出现，患者的生存质量没有明显的改变。
2、因此，开发能够抑制肿瘤新生血管的生成的药物在抗癌领域中具有重要意义。
技术实现思路
1、有鉴于此，本专利技术要解决的技术问题在于提供一种环金属铱(iii)配合物及其制备方法和应用，制备的环金属铱(iii)配合物能够通过抑制血管生成方式诱导肿瘤细胞死亡。
2、为实现上述目的，本专利技术提
3、
4、其中，选自以下任一结构：
5、
6、表示连接位置。
7、优选的，所述环金属铱(iii)配合物的阴离子为pf6-。
8、上述环金属铱(iii)配合物的化学通式为[ir(c-n)2l](pf6)，其中配体l为1-乙基-7-甲基-4-氧-n-(1,10-菲啉-5-基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺，c-n＝2-(对甲苯基)吡啶(tpy)，记为ir1；c-n＝2-(2,4-二氟苯唑)吡啶(dfppy)，记为ir2；c-n＝1-苯基异喹啉(piq)，记为ir3。
9、具体的，所述环金属铱(iii)配合物具有以下任一结构：
10、
11、本专利技术提供了上述环金属铱(iii)配合物的制备方法，包括以下步骤：
12、a)式ⅰ-a所示萘啶酮酸与式ⅰ-b所示1,10-菲罗啉-5-氨基进行反应，得到式ⅰ-c所示配体；
13、b)式ⅰ-c所示配体与式ⅰ-d、式ⅰ-e或式ⅰ-f所示的金属铱配合物进行反应，得到式ⅰ所示环金属铱配合物；
14、
15、x为卤素。
16、所述x为f、cl或br，优选为cl。
17、本专利技术以萘啶酮酸(式ⅰ-a所示)和5-氨基-1,10-菲罗啉(式ⅰ-b所示)进行反应，制备配体(式ⅰ-c所示)。
18、本专利技术对上述萘啶酮酸、5-氨基-1,10-菲罗啉的来源并无特殊限定，可以为一般市售，或按照本领域技术人员熟知的方法制备。
19、上述步骤a)的反应优选在催化剂的催化作用下进行。
20、具体的，将萘啶酮酸和5-氨基-1,10-菲罗啉分别溶于有机溶剂中，在催化剂的催化作用下进行反应。
21、所述有机溶剂优选为二氯甲烷。
22、所述催化剂优选为1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(edc)和4-二甲氨基吡啶(dmap)中的一种或多种。
23、所述反应的温度优选为30～50℃，更优选为45℃；所述反应的时间优选为20-24h，更优选为24h。
24、反应结束后，进行后处理，优选的，将反应液进行冷却，过滤，用无水乙醇洗涤沉淀物，干燥得到式ⅰ-c所示配体。
25、然后将配体与式ⅰ-d、式ⅰ-e或式ⅰ-f所示的金属铱前体化合物进行反应，得到式ⅰ所示环金属铱配合物。
26、本专利技术优选的，所述反应在n,n-二甲基甲酰胺中回流进行。
27、本专利技术优选的，所述反应在避光条件下进行。
28、所述反应优选在惰性气氛中进行。
29、本专利技术对所述惰性气氛并无特殊限定，可以为本领域技术人员熟知的惰性气氛，优选氮气或氩气气氛。
30、反应完成后，优选的，在体系中加入过量的饱和nh4pf6溶液，收集析出的固体，即为环金属铱配合物。
31、本专利技术优选的，采用柱色谱法对得到的环金属铱配合物粗品进行纯化。
32、所述柱色谱法的洗脱剂优选为二氯甲烷和甲醇的混合溶剂。
33、上述反应的反应路线如下所示：
34、
35、本专利技术对上述环金属铱配合物的抗肿瘤活性进行了检测，结果表明本专利技术提供的上述环金属铱配合物对于肿瘤细胞(mcf-7细胞、hela细胞)具有较高的抑制作用，主要通过能量依赖性方式进入细胞，并定位在内质网和溶酶体上。本专利技术具体实施例制备的环金属铱配合物ir1-ir3都能够诱导细胞产生大量的活性氧，通过激活caspase-1，最终诱导细胞发生焦亡。体外实验结果表明，环金属铱配合物ir1-ir3能够抑制细胞发生迁移。在进一步的体内实验中，ir1-ir3能够不同程度的抑制斑马鱼胚胎血管正常发育。这表明本专利技术提供的环金属铱配合物能够通过抑制血管生成的方式诱导肿瘤细胞死亡。
36、基于此，本专利技术提供了上述环金属铱(iii)配合物或上述制备方法制备的环金属铱(iii)配合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
37、优选的，所述肿瘤为实体瘤。
38、更优选的，所述肿瘤为乳腺癌和宫颈癌中的一种或多种。
39、与现有技术相比，本专利技术提供了一种环金属铱(iii)配合物，其特征在于，具有式ⅰ所示结构。所述环金属铱(iii)配合物结构中包含金属离子，本身带有电荷，相对于传统的有机小分子来说，增强了体内渗透和滞留效应，而且金属配合物具有多配位构型，可以进行不同配体的修饰，实现其优异的生物活性。
40、实验结果显示本专利技术提供的环金属铱配合物具有优异的抗肿瘤活性，其能够以能量依赖性的方式进入肿瘤细胞，并聚集在内质网和溶酶体上。能够诱导细胞产生大量的ros，通过激活caspase-1进而诱导细胞发生焦亡，释放大量的炎症因子。在体外实验中，其能够有效抑制肿瘤细胞发生迁移。在进一步的体内实验中，所述环金属铱配合物能够不同程度的影响斑马鱼胚胎血管正常发育。这表明本专利技术提供的环金属铱配合物能够通过抑制血管生成的方式诱导肿瘤细胞死亡。
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1.一种环金属铱(III)配合物，其特征在于，具有式Ⅰ所示结构：
2.根据权利要求1所述的环金属铱(III)配合物，其特征在于，所述环金属铱(III)配合物的阴离子为PF6-。
3.权利要求1～2任一项所述的环金属铱(III)配合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤A)中，所述反应的温度为30～50℃；时间为20～24h；
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤B)的反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺。
6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤B)之后还包括：
7.权利要求1～2任一项所述的环金属铱(III)配合物或权利要求3～6任一项所述的制备方法制备的环金属铱(III)配合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述肿瘤为实体瘤。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述肿瘤为乳腺癌和宫颈癌中的一种或多种。
【技术特征摘要】
1.一种环金属铱(iii)配合物，其特征在于，具有式ⅰ所示结构：
2.根据权利要求1所述的环金属铱(iii)配合物，其特征在于，所述环金属铱(iii)配合物的阴离子为pf6-。
3.权利要求1～2任一项所述的环金属铱(iii)配合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤a)中，所述反应的温度为30～50℃；时间为20～24h；
5.根据权利要求3所述的制备方法，其...
【专利技术属性】
技术研发人员：孙静，张钰清，陈嘉曦，吴炜，宫尧，梁志君，黄佳恩，陈锐，黄遵楠，
申请(专利权)人：广东医科大学，
类型：发明
国别省市：
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