【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及化学合成领域，具体讲是一种碘克沙醇杂质g的制备方法。
技术介绍
1、碘克沙醇为注射碘对比剂系列产品中的一个重要品种，其适用于椎管、心脑血管、静脉内尿路造影，其作用原理是结合碘在人体血管或组织内吸收x射线造成影响显示，因此碘克沙醇的原料药的质量和杂质有着极其严格的要求，为了保障人民的安全用药，对碘克沙醇中的杂质进行研究，因此变的相当有意义。在欧洲药典中碘克沙醇的杂质g的结构如下：
2、
3、碘克沙醇杂质g在不同方法合成碘克沙醇反应液中的液相纯度占比不同，一般占比为0.5％以下，但占比过高会影响碘克沙醇的纯化收率，因此研究碘克沙醇杂质的产生变的十分有意义。
4、目前碘克沙醇的合成制备的主流路线为用碘海醇水解物(即欧洲药典记载的碘克沙醇杂质b)在碱性条件下和环氧氯丙烷发生缩合生成碘克沙醇，合成路线如下：
5、
6、其中，碘克沙醇杂质g的产生有两条主要路径：一是碘海醇水解物路径，碘海醇水解物在碱性和一定温度条件下产生的；二是碘克沙醇路径，碘克沙醇在碱性和一定温度条件下产生的：其具体的两条产生路径，化学反应式如下：
7、1)碘海醇水解物(即欧洲药典记载的碘克沙醇杂质b)产生杂质g的化学合成路线：
8、
9、2)碘克沙醇产生杂质g的化学合成路线：
10、
11、在实际中用碘克沙醇直接通过碱解的反应制备碘克沙醇杂质g的过程中，因在高温下，其闭环前氨基上的乙酰基很容易发生酰胺键的断裂，而主要生成碘克沙醇杂质f。因
12、
13、而通过碘克沙醇水解物(碘克沙醇杂质b)合成杂质g的路线鲜有报道。
技术实现思路
1、本专利技术的目的在于至少解决现有技术中存在的技术问题之一，提供一种碘克沙醇杂质g的制备方法。
2、本专利技术的技术解决方案如下：
3、一种碘克沙醇杂质g的制备方法，将式1化合物和1-氯2,3-丙二醇反应生成式2化合物，式2化合物发生环合生成式3化合物，式3化合物发生溴代生成式4化合物，式4化合物和式1化合物反应生成式5化合物，即碘克沙醇杂质；
4、所述式1化合物的结构式：
5、所述式2化合物的结构式：
6、所述式3化合物的结构式：
7、所述式4化合物的结构式：
8、所述式5化合物的结构式：
9、作为本专利技术的优选方案，所述式2化合物的合成方法如下：用乙二醇甲醚为溶剂、甲醇钠为氮烷化试剂和式1化合物反应，经调酸、浓缩、溶解、脱色树脂除盐、浓缩干燥，制得。
10、作为本专利技术的优选方案，所述式3化合物的合成方法如下：用强碱、水和式2化合物升温发生环合反应，经过浓缩，甲醇除盐，溶清，树脂除盐，再浓缩，甲醇打浆，过滤干燥、酰化、醇解，制得。
11、作为本专利技术的优选方案，所述环合反应温度70-80℃，反应时间16～24小时。
12、作为本专利技术的优选方案，所述甲醇除盐的温度为-5～5℃。
13、作为本专利技术的优选方案，所述打浆中甲醇的量为式2化合物质量的10～20倍。
14、作为本专利技术的优选方案，所述式5化合物的合成方法如下：将纯化水、片碱和式1化合物溶解后，在硼酸保护下，和式4化合物反应，经调酸、过柱，收集相应馏分，减压浓缩至有大量固体析出，过滤、干燥，得滤饼，制得。
15、作为本专利技术的优选方案，所述式1化合物和式4化合物反应温度为0-10℃。
16、作为本专利技术的优选方案，所述式4化合物是式1化合物的0.25～0.75当量。
17、合成路线如下：
18、
19、本专利技术的有益效果是：现有合成的杂质g的方法都是用碘克沙醇直接与强碱环合，在环合的过程中，会有少量的碘克沙醇不能反应而残留在杂质f中，杂质f进行乙酰化后，再水解，产生的杂质g中会存在少量碘克沙醇、杂质g和碘克沙醇在液相中不易分开，会导致杂质g不纯，另外杂质f进行乙酰化后，再水解，反应不容易控制，很容易导致杂质g重新变回杂质f。而本专利技术提供了一种碘克沙醇杂质g的合成方法，使其在碘克沙醇合成过程中产生机理更加完善，合成碘克沙醇杂质g的方法变更加简单高效。
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1.一种碘克沙醇杂质G的制备方法，其特征在于，将式1化合物和1-氯2,3-丙二醇反应生成式2化合物，式2化合物发生环合、酰化、醇解生成式3化合物，式3化合物发生溴代生成式4化合物，式4化合物和式1化合物反应生成式5化合物，即碘克沙醇杂质；
2.根据权利要求1所述的一种碘克沙醇杂质G的制备方法，其特征在于，所述式2化合物的合成方法如下：用乙二醇甲醚为溶剂、甲醇钠为氮烷化试剂和式1化合物反应，经调酸、浓缩、溶解、脱色、树脂除盐、浓缩干燥，制得。
3.根据权利要求1所述的一种碘克沙醇杂质G的制备方法，其特征在于，所述式3化合物的合成方法如下：用强碱、水和式2化合物升温发生环合反应，经过浓缩、甲醇除盐、溶清、树脂除盐、再浓缩、甲醇打浆、过滤干燥、酰化、醇解，制得。
4.根据权利要求3所述的一种碘克沙醇杂质G的制备方法，其特征在于，所述环合反应温度70-80℃，反应时间16～24小时。
5.根据权利要求3所述的一种碘克沙醇杂质G的制备方法，其特征在于，所述甲醇除盐的温度为-5～5℃。
6.根据权利要求3所述的一种碘克沙醇杂质G的制
7.根据权利要求1所述的一种碘克沙醇杂质G的制备方法，其特征在于，所述式5化合物的合成方法如下：将纯化水、片碱和式1化合物溶解后，在硼酸保护下，和式4化合物反应，经调酸、过柱，收集相应馏分，减压浓缩至有大量固体析出，过滤、干燥，得滤饼，制得。
8.根据权利要求8所述的一种碘克沙醇杂质G的制备方法，其特征在于，所述式1化合物和式4化合物反应温度为0-10℃。
9.根据权利要求8所述的一种碘克沙醇杂质G的制备方法，其特征在于，所述式4化合物是式1化合物的0.25～0.75当量。
...【技术特征摘要】
1.一种碘克沙醇杂质g的制备方法，其特征在于，将式1化合物和1-氯2,3-丙二醇反应生成式2化合物，式2化合物发生环合、酰化、醇解生成式3化合物，式3化合物发生溴代生成式4化合物，式4化合物和式1化合物反应生成式5化合物，即碘克沙醇杂质；
2.根据权利要求1所述的一种碘克沙醇杂质g的制备方法，其特征在于，所述式2化合物的合成方法如下：用乙二醇甲醚为溶剂、甲醇钠为氮烷化试剂和式1化合物反应，经调酸、浓缩、溶解、脱色、树脂除盐、浓缩干燥，制得。
3.根据权利要求1所述的一种碘克沙醇杂质g的制备方法，其特征在于，所述式3化合物的合成方法如下：用强碱、水和式2化合物升温发生环合反应，经过浓缩、甲醇除盐、溶清、树脂除盐、再浓缩、甲醇打浆、过滤干燥、酰化、醇解，制得。
4.根据权利要求3所述的一种碘克沙醇杂质g的制备方法，其特征在于，所述环合反应温度70-...
【专利技术属性】
技术研发人员：任永辉，邹剑，周中平，肖春雷，钱志达，王子徐，
申请(专利权)人：江西兄弟医药有限公司，
类型：发明
国别省市：
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