【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于抗菌药物，特别涉及香豆素硫醚类截短侧耳素衍生物及其用途。
技术介绍
1、抗生素的发现在人类发展史上具有重大的意义，而现如今由于临床上广泛长期使用抗生素，导致细菌耐药性日益提高，这无疑对人类的生命安全构成了巨大威胁。为了应对有效抗菌药物逐年减少和耐药性细菌日益增加的困局，急需找到一种有效途径来解决这一棘手的全球性问题。2012年美国食品药品监督管理局(fda)发起了一项旨在促进抗生素研发的激励计划(generating antibiotics incentives now,gain)。在上市的抗感染(抗细菌、抗真菌、防治寄生虫和抗病毒)药物中，近70% 是直接来源于天然产物或是通过对其结构进行修饰得到的。
2、截短侧耳素 (pleuromutilin) 是kavanagh 和他的同事于1951年从高等真菌pleurotus multilus(fr.) sacc.和 pleurotus passecke- rianus pilat中分离出来的一种具有良好抗菌活性的三环二萜类结构的化合物。研究表明，截短侧耳素结合在细菌核糖体50s亚基的23s rrna上，通过其三环母核定位在核糖体50s亚基的肽基转移酶(ptc)中心，在a位点形成一个紧密的口袋，同时，其c14侧链部分覆盖了trna结合的p位点，可阻止氨酰基转移核糖核酸与p位点结合而抑制肽基转移酶的活性，进一步阻止了细菌蛋白质的翻译过程，从而抑制细菌的生长。该类化合物只选择性地抑制原核细胞蛋白质的合成，对真核细胞没有影响，也不与哺乳动物的核糖体相互作用，正是由
3、构效关系(sar)研究表明其母核三环结构、c-14位的酯基、c-2位的羰基和c-11位的羟基都是抗菌活性所必需的官能团。近年来，不少科研工作者在对其c14位侧链的衍生取得了较好的成果。在1979年，截短侧耳素衍生物的第一个上市药物—泰妙菌素 (tamulin)成功被批准为兽用抗生素。随后，1999年沃尼妙林 (valnemulin)成功上市，成为第二个被批准为兽用抗生素的衍生物。此外，在1980年，阿扎莫林 (azamulin)进入临床阶段，阿扎莫林具有优秀抗菌效果，但由于其对人体细胞色素p450的强烈抑制作用以及其低口服生物利用度和半衰期过短而宣告终止。在2007年，葛兰素史克 (glaxosmithkline) 公司开发了第一个用于治疗人类皮肤感染的外用截短侧耳素衍生物—瑞他妙林 (ratapamulin)。在2006年，nabriva公司开发出lafemulin (bc-3781)，这是一种新型半合成截短侧耳素抗菌剂，主要是用于治疗急性细菌性皮肤和皮肤结构感染 (absssi) 和社区获得性细菌性肺炎(cabp)。2019年8月19日，fda通过了nabriva提交的关于lafemulin经过口服和静脉注射两种方式治疗cabp的新药申请(ndas)。
4、截短侧耳素 (pleuromutilin)、泰妙菌素 (tamulin)、沃尼妙林 (valnemulin)、阿扎莫林 (azamulin)、瑞他妙林 (ratapamulin)和lafemulin (bc-3781)的结构式如下：
5、
6、截短侧耳素在兽用药物发展上比较迅速，但在人类抗菌药物研究进程中的作用还未能完全体现。基于未满足的临床需求，开发具有新颖结构、独特作用机制的较高抗菌活性的药物迫在眉睫。
7、苯并杂环化合物广泛的应用于医药化学领域，其中香豆素为双呋喃环化合物，因其结构包含π-π共轭体系，可以通过非共价键的作用形式(疏水作用、π-π电子相互作用以及氢键等)与生物体内的多种活性位点结合，这使香豆素类化合物具有十分广泛的生物学活性，在医药领域具有抗菌、抗炎、抗hiv、抗抑郁、抗氧化、抗凝、抗癌、抗病毒、抗真菌和抗哮喘等作用。基于此，不少研究人员在截短侧耳素的c-14侧链引入了香豆素类衍生物来改善其活性和药动学性质。
8、公开于该
技术介绍
部分的信息仅仅旨在增加对本专利技术的总体背景的理解，而不应当被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已为本领域一般技术人员所公知的现有技术。
技术实现思路
1、本专利技术的目的在于提供基于香豆素硫醚类截短侧耳素衍生物及其用途，从而克服上述现有技术中的缺陷。
2、为了实现上述目的，本专利技术提供了香豆素硫醚类截短侧耳素衍生物，所述香豆素类截短侧耳素衍生物是具有式i所示结构的化合物及其可药用盐：
3、（式i）
4、式中r1、r2为h、ome、no2、nh2、me、f、cl或br。
5、本专利技术还提供一种制备上述香豆素硫醚类截短侧耳素衍生物的方法，包括以下步骤：
6、（1）将甲苯磺酰氯和截短侧耳素反应获得如下式所示的截短侧耳素中间体2：
7、
8、（2）将中间体2和硫代乙酸钾反应获得如下式所示的截短侧耳素中间体3：
9、
10、（3）将中间体3和甲醇钠反应获得如下式所示的截短侧耳素中间体4：
11、
12、（4）将取代苯乙酮a0和氢化钠碳酸二乙酯浊液反应获得如下式所示的取代4-羟基香豆素中间体a1：
13、
14、 （5）将取代4-羟基香豆素a1和甲苯磺酰氯反应获得如下式所示的4-羟基香豆素衍生物中间体a2：
15、
16、（6）将4-羟基香豆素衍生物中间体a2和截短侧耳素中间体4反应获得具有如下式i所示的香豆素硫醚类截短侧耳素衍生物：
17、（式i）
18、进一步的，作为优选，所述步骤（1）的反应条件为：将对甲苯磺酰氯和截短侧耳素溶于甲基叔丁基醚和水的混合溶液中，冰浴下将氢氧化钠溶液缓慢滴加混合溶液中，并置于45-65 oc条件下反应约0.5-1.5h，待反应完毕后加入水并减压过滤，滤饼经水洗涤，干燥即得到截短侧耳素中间体2。
19、进一步的，作为优选，所述步骤（2）的反应条件为：将中间体2和硫代乙酸钾溶于ea中，在20-30℃条件下反应，反应完毕，用饱和nahco3溶液洗涤，分液收集有机层，再用无水na2so4干燥，减压浓缩得到黄色油状物，即截短侧耳素中间体3。
20、进一步的，作为优选，所述步骤（3）的反应条件为：在n2保护下将中间体3溶于甲醇中，然后将甲醇钠加入到反应液中，加至反应液ph为9-11，反应2-4h，反应完毕后减压浓缩，经过柱层析法纯化得到白色固体目标化合物截短侧耳素中间体4。
21、进一步的，作为优选，所述步骤（4）的反应条件为：将取代苯乙酮a0溶于甲苯中并置于冰浴中；取本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.香豆素硫醚类截短侧耳素衍生物，其特征在于，所述香豆素类截短侧耳素衍生物是具有式I所示结构的化合物及其可药用盐：
2.根据权利要求1所述的香豆素硫醚类截短侧耳素衍生物，其特征在于，所述可药用盐是具有如式I所示结构的化合物与盐酸、硫酸、磷酸、亚磷酸、氢溴酸和硝酸、苹果酸、马来酸、柠檬酸、延胡索酸、酒石酸、琥珀酸、乙酸、乳酸、苯甲酸、对甲苯磺酸、甲磺酸或棕榈酸形成的盐。
3.一种制备权利要求1-2任一项所述的香豆素硫醚类截短侧耳素衍生物的方法，其特征在于，包括以下步骤：
4.根据权利要求3所述的一种制备香豆素硫醚类截短侧耳素衍生物的方法，其特征在于，所述步骤（1）的反应条件为：将对甲苯磺酰氯和截短侧耳素溶于甲基叔丁基醚和水的混合溶液中，冰浴下将氢氧化钠溶液缓慢滴加混合溶液中，并置于45-65 oC条件下反应约0.5-1.5h，待反应完毕后加入水并减压过滤，滤饼经水洗涤，干燥即得到截短侧耳素中间体2。
5.根据权利要求3所述的一种制备香豆素硫醚类截短侧耳素衍生物的方法，其特征在于，所述步骤（2）的反应条件为：将中间体2和硫代乙酸钾溶于E
6.根据权利要求3所述的一种制备香豆素硫醚类截短侧耳素衍生物的方法，其特征在于，所述步骤（3）的反应条件为：在N2保护下将中间体3溶于甲醇中，然后将甲醇钠加入到反应液中，加至反应液pH为9-11，反应2-4h，反应完毕后减压浓缩，经过柱层析法纯化得到白色固体目标化合物截短侧耳素中间体4。
7.根据权利要求3所述的一种制备香豆素硫醚类截短侧耳素衍生物的方法，其特征在于，所述步骤（4）的反应条件为：将取代苯乙酮a0溶于甲苯中并置于冰浴中；取氢化钠于碳酸二乙酯中，然后将氢化钠碳酸二乙酯浊液缓慢滴加到取代苯乙酮a0溶液中，滴加完毕后取出冰浴并升温至100-120 ℃，磁力搅拌反应3-5 h，反应结束后，冷却至室温，用水淬灭未反应完的氢化钠，用甲基叔丁基醚萃取过量的碳酸二乙酯，再用10 %的稀盐酸调节pH=3，此时有大量白色固体析出，抽滤烘干后得白色固体即为粗产物，粗产物经过柱层析法纯化即为取代4-羟基香豆素中间体a1。
8.根据权利要求3所述的一种制备香豆素硫醚类截短侧耳素衍生物的方法，其特征在于，所述步骤（5）的反应条件为：将取代4-羟基香豆素a1溶于乙腈中，加入三乙胺,在室温下搅拌25-35 min后，加入对甲苯磺酰氯，升温至75-85 ℃，磁力搅拌反应3-5h，反应结束后冷却至室温，旋干反应液，然后加入无水乙醇，室温下放置过夜至固体析出，过滤收集滤渣，烘干即为4-羟基香豆素衍生物中间体a2。
9.根据权利要求3所述的一种制备香豆素硫醚类截短侧耳素衍生物的方法，其特征在于，所述步骤（6）的反应条件为：将4-羟基香豆素衍生物a2和截短侧耳素中间体4溶于N,N-二甲基甲酰胺中，在室温搅拌下加入三乙胺，在N2保护下20-30 ℃反应，反应结束后加入水至固体析出，抽滤、洗涤后收集滤渣，得到粗产物，粗产物经柱层析法纯化，即得到具有式I所示的香豆素硫醚类截短侧耳素衍生物。
10.一种权利要求1-2任一项所述的香豆素硫醚类截短侧耳素衍生物的用途，其特征在于，用于制备治疗感染性疾病药物，所述感染性疾病是由耐药菌引起的感染性疾病。
...【技术特征摘要】
1.香豆素硫醚类截短侧耳素衍生物，其特征在于，所述香豆素类截短侧耳素衍生物是具有式i所示结构的化合物及其可药用盐：
2.根据权利要求1所述的香豆素硫醚类截短侧耳素衍生物，其特征在于，所述可药用盐是具有如式i所示结构的化合物与盐酸、硫酸、磷酸、亚磷酸、氢溴酸和硝酸、苹果酸、马来酸、柠檬酸、延胡索酸、酒石酸、琥珀酸、乙酸、乳酸、苯甲酸、对甲苯磺酸、甲磺酸或棕榈酸形成的盐。
3.一种制备权利要求1-2任一项所述的香豆素硫醚类截短侧耳素衍生物的方法，其特征在于，包括以下步骤：
4.根据权利要求3所述的一种制备香豆素硫醚类截短侧耳素衍生物的方法，其特征在于，所述步骤（1）的反应条件为：将对甲苯磺酰氯和截短侧耳素溶于甲基叔丁基醚和水的混合溶液中，冰浴下将氢氧化钠溶液缓慢滴加混合溶液中，并置于45-65 oc条件下反应约0.5-1.5h，待反应完毕后加入水并减压过滤，滤饼经水洗涤，干燥即得到截短侧耳素中间体2。
5.根据权利要求3所述的一种制备香豆素硫醚类截短侧耳素衍生物的方法，其特征在于，所述步骤（2）的反应条件为：将中间体2和硫代乙酸钾溶于ea中，在20-30℃条件下反应，反应完毕，用饱和nahco3溶液洗涤，分液收集有机层，再用无水na2so4干燥，减压浓缩得到黄色油状物，即截短侧耳素中间体3。
6.根据权利要求3所述的一种制备香豆素硫醚类截短侧耳素衍生物的方法，其特征在于，所述步骤（3）的反应条件为：在n2保护下将中间体3溶于甲醇中，然后将甲醇钠加入到反应液中，加至反应液ph为9-11，反应2-4h，反应完毕后减压浓缩，经过柱层析法纯化得到白色固体目标化合物截短侧耳素中间体4。
7.根据...
【专利技术属性】
技术研发人员：张园园，商凤，管梦霞，刘东芳，罗晓俊，吴彩骏，刘阳，付欢，吴春霞，王梦倩，能比阿呷，李筱丹，任诗妍，
申请(专利权)人：西华大学，
类型：发明
国别省市：
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