作为局部杀微生物药和避孕药的苏拉明及其衍生物制造技术

本发明专利技术涉及通过向实际或潜在感染部位局部施用苏拉明或其衍生物抑制性传播疾病的方法，以及通过阴道内局部施用苏拉明或其衍生物防止怀孕的方法。也提供了含有抗微生物剂和／或精子功能抑制剂的苏拉明组合物，并且可以有利地用于本发明专利技术的方法中。也提供了一种同时抑制性传播疾病和防止怀孕的方法。进一步公开了用该局部用药苏拉明组合物浸渍或包被的装置，可以用来施用此处所述的组合物。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
作为局部杀微生物药和避孕药的苏拉明及其衍生物的制作方法相关申请的交叉引用本专利技术要求2002年3月26日提交的美国临时申请系列号60/367,273的权益，在此全文引用作为参考。关于联邦资助的研究或发展的声明本专利技术部分由避孕剂研究与发展(CONRAD)计划资助(基金号HRN-A-00-98-00020-00)，该计划是美国国际发展局(USAID)与东弗吉尼亚医学院(EVMS)的一项合作协议。政府对本专利技术有一定的权利。
技术介绍
本专利技术主要涉及局部制剂中的苏拉明及其衍生物，及其作为杀微生物避孕药预防性传播疾病(STD)和怀孕的用途。本专利技术发现，苏拉明及其衍生物显示对抗STD病原体的强活性，并且显示抗精子活性，单独或与其它精子功能抑制剂(包括杀精子剂)和/或其它微生物剂(包括抗病毒剂)联合使用，它们构成有效的阴道避孕杀微生物药。STD的越来越普及是一个影响发达国家和欠发达国家的严重的公共卫生问题。在欠发达国家中，获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的流行对人类的生命造成破坏性损害。贫穷、人口过多和文化习俗使避孕套无法普及，受其限制，这些国家的人免疫缺陷病毒(HIV)感染的人口显著增多，有时达到生育年龄人口的三分之一。因此迫切需要发展可有效对抗性传播病原体(特别是HIV)和怀孕的安全、预防性、女性控制的药物。壬苯醇醚-9(N-9)是一种非离子型表面活性剂，是当前美国市场上唯一获得FDA批准的杀精子药。其它表面活性剂，如苯扎氯铵，在加拿大和欧洲可以作为杀精子制剂的一部分。由于它们对脂类的作用，这些表面活性剂在体外显示抗-HIV活性，破坏病毒包膜，灭活病毒。可惜，对于N-9已经清楚地证实，这些表面活性剂单独在体内似乎不引起明显的保护作用。使用N-9的几次临床试验显示HIV感染的发病率没有减少(Rowe，Lancet.，3491074 1997；Hira等人，Int J.STD AIDS.，8(4)243-50 1997；Martin等人，Sex.Transm.Dis.，24(5)279-283，1997；Roddy等人，N.Engl.J.Med.，339(8)504-10 1998；Van Damme等人，Lancet.，360(9338)971-72002)。实际上已经证实，N-9实际上增加了生殖器炎症(Stafford等人，J.Acquir Immune DeficSyndr.Hum.Retrovirol.17(4)327-31 1998)、泌尿道感染(Fihn等人，Am.J.Epidemiol.，144(5)512-20 1996)、外阴阴道念珠菌病(Geiger和Foxman，Epidemiology.7(2)182-7 1996)和生殖器溃疡(Feldblum，Genitourin Med.72(6)451-2 1996)的危险。最近的一项研究(Fichorova等人，J.Infect.Dis.184(4)418-28 2001)显示N-9对阴道上皮有细胞毒性，并且诱发促炎细胞因子的释放，后者又补充作为HIV靶标的免疫细胞，从而有利于组织侵入。由于这些原因，仍然需要研制一种局部制剂，该制剂对粘膜和粘膜微生物区系无害，有效对抗HIV和其它STD病原体，如单纯疱疹病毒(HSV)、巨细胞病毒(CMV)、淋病奈瑟氏球菌(Neisseriagonorrhoeae)(NG)和沙眼衣原体(Chlamydia trachomatis)(CT)，同时提供避孕保护。专利技术概述现发现包含苏拉明或其衍生物的组合物可有效作为避孕药，并有效抑制性传播疾病的传播。因此，本专利技术提供了抑制性传播疾病传播的方法和避孕方法。在此也提供包含苏拉明或其衍生物的组合物，以及用这些组合物包被或浸渍的装置。本专利技术的第一方面提供抑制性传播疾病传播的方法。在本专利技术的一种形式中，该方法包括局部(优选阴道)施用苏拉明或其衍生物。在本专利技术的某些形式中，苏拉明可以在一种组合物中与一种或多种抗微生物剂共施用。本专利技术的第二方面提供避孕方法。在一个实施方案中，该方法包括向阴道施用可有效抑制精卵受精、从而防止怀孕的量的苏拉明或其衍生物。在某些实施方案中，苏拉明可以与一种或多种抗微生物剂和/或精子功能抑制剂共施用。本专利技术的第三方面提供可以有利地用于抑制性传播疾病传播并抑制精卵受精的局部用药组合物。在一个实施方案中，该组合物包含药物可接受的载体和可有效抑制性传播疾病传播并抑制精卵受精的量的表面活性剂和苏拉明或其衍生物。本专利技术的第四方面提供向阴道或子宫施用苏拉明的装置。在一个实施方案中，该装置包括适合插入阴道内的一种固体支持物。该支持物有利地用含有表面活性剂和苏拉明或其衍生物的组合物包被或浸渍。本专利技术的第五方面提供同时抑制性传播感染和抑制精卵受精的方法。在本专利技术的一种形式中，该方法包括向雌性哺乳动物阴道内、向子宫颈或向子宫施用一种组合物，该组合物含有可有效抑制性传播感染和精卵受精的量的苏拉明。性传播感染可由微生物引起，如淋病奈瑟氏球菌、沙眼衣原体、苍白密螺旋体(Treponema pallidum)、杜氏嗜血菌(Haemophilus ducreyi)、肉芽肿鞘杆菌(Calymmatobacteriumgranulomatis)、生殖道支原体(Mycoplasma genitalium)、解脲尿支原体(Ureaplasma urealyticum)、HIV-1、HIV-2、HTLV-1、1型单纯疱疹病毒、2型单纯疱疹病毒、EB病毒、巨细胞病毒、人疱疹病毒6、水痘-带状疱疹病毒、人乳头瘤病毒、甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、阴道毛滴虫(Trichomona vaginalis)和白假丝酵母(Candida albicans)。附图简述附图说明图1显示苏拉明8，8′-(羰基二(亚氨基-3，1-亚苯基羰基亚氨基(4-甲基-3，1-亚苯基)羰基亚氨基))二-1，3，5-萘三磺酸的六钠盐。图2是显示随苏拉明和壬苯醇醚-9的指定浓度变化的精子活动性和存活力，更详细的描述见实施例1。图3的棒图显示苏拉明对人精子透明带结合和仓鼠卵穿透的影响，更详细描述见实施例1。HZA，半透明带(hemizona)试验；HEPT，仓鼠卵穿透试验。图4是显示随苏拉明浓度变化的精子透明质酸酶活性，更详细的描述见实施例1。图5显示随预先确定的苏拉明浓度变化的指定细胞中剩余的感染性，更详细的描述见实施例2。VBI-BaL，使用嗜单核细胞的HIV-1 BaL株的病毒进入抑制试验；CTC，细胞-细胞传播试验；VBI-IIIB，使用嗜淋巴细胞的HIV-1 EB株的病毒进入抑制试验；API，活性药物成分(苏拉明药物成分)。图6显示在存在或不存在粘蛋白的情况下，苏拉明对HIV-1上皮细胞传播的抑制，更详细的描述见实施例2。图7显示苏拉明的抗疱疹活性和细胞毒性，更详细的描述见实施例2。图8的棒图显示随苏拉明浓度变化的对巨细胞病毒与成纤维细胞结合的抑制，更详细的描述见实施例2。图9显示用不同浓度的苏拉明处理后，沙眼衣原体的滴度，更详细的描述见实施例2。图10的棒图显示通过淋病奈瑟氏球菌(MSIIA)增殖(生长)试验测定，随苏拉明指定浓度变化的淋病奈瑟氏球菌的生长，更详细的描述见实施例2。图11的棒图显示随苏拉明指定浓度变化的阴本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种抑制性传播疾病传播的方法，包括阴道施用苏拉明或其衍生物。

【技术特征摘要】
US 2002-3-26 60/367,2731.一种抑制性传播疾病传播的方法，包括阴道施用苏拉明或其衍生物。2.权利要求1的方法，其进一步包括共施用一种表面活性剂。3.权利要求2的方法，其中所述表面活性剂选自非离子型表面活性剂、阳离子型表面活性剂和阴离子型表面活性剂。4.权利要求2的方法，其中所述表面活性剂选自脱水山梨糖醇单月桂酸酯、壬基苯氧基多乙氧基乙醇、对二异丁基苯氧基多乙氧基乙醇、聚氧乙烯(10)油基醚、onyx-ol、烷基磺酸钠、烷基苯磺酸钠、烷基酮、十六烷基氯化吡啶鎓和苯扎氯铵。5.权利要求4的方法，其中所表面活性剂是脱水山梨糖醇单月桂酸酯。6.权利要求1的方法，其中所述性传播疾病是由细菌引起的。7.权利要求6的方法，其中所述细菌选自淋病奈瑟氏球菌、沙眼衣原体、苍白密螺旋体、杜氏嗜血菌、肉芽肿鞘杆菌、生殖道支原体和解脲尿支原体。8.权利要求1的方法，其中所述性传播疾病是由病毒引起的。9.权利要求8的方法，其进一步包括共施用表面活性剂。10.权利要求8的方法，其中所述苏拉明向粘膜区局部施用。11.权利要求10的方法，其中所述粘膜区选自阴道、直肠和口腔。12.权利要求10的方法，其中所述粘膜区或皮肤表面位于外阴、肛周、肛门内侧和阴茎上。13.权利要求8的方法，其中所述病毒选自HIV-1、HIV-2、HTLV-1、1型单纯疱疹病毒、2型单纯疱疹病毒、EB病毒、巨细胞病毒、人疱疹病毒6、水痘-带状疱疹病毒、人乳头瘤病毒、甲型肝炎病毒和乙型肝炎病毒。14.权利要求9的方法，其中所述病毒选自HTLV-1、EB病毒、水痘-带状疱疹病毒、人乳头瘤病毒、甲型肝炎病毒和乙型肝炎病毒。15.权利要求1的方法，其中所述性传播疾病是由选自白假丝酵母和阴道毛滴虫的微生物引起的。16.权利要求1的方法，其中所述性传播疾病是由选自人免疫缺陷病毒、单纯疱疹病毒、巨细胞病毒、淋病奈瑟氏球菌和沙眼衣原体的微生物引起的。17.权利要求1的方法，其进一步包括共施用抗微生物剂。18.权利要求13的方法，其中所述抗微生物剂选自抗细菌剂、抗真菌剂、抗病毒剂、抗寄生虫剂和抗原生动物剂。19.权利要求13的方法，其中所述抗微生物剂是抗病毒剂。20.权利要求15的方法，其中所述抗病毒剂具有对抗HIV-1的活性。21.一种抑制由细菌引起的性传播疾病传播的方法，包括局部施用苏拉明或其衍生物。22.权利要求21的方法，其中所述细菌选自淋病奈瑟氏球菌、沙眼衣原体、苍白密螺旋体、杜氏嗜血菌、肉芽肿鞘杆菌、生殖道支原体和解脲尿支原体。23.权利要求21的方法，其进一步包括共施用表面活性剂。24.权利要求21的方法，其中所述苏拉明向粘膜区局部施用。25.权利要求24的方法，其中所述粘膜区选自阴道、直肠和口腔。26.权利要求24的方法，其中所述粘膜区或皮肤表面位于外阴、肛周、肛门内侧和阴茎上。27.权利要求21的方法，其进一步包括共施用抗细菌剂。28.一种避孕方法，包括向阴道施用可有效抑制精卵受精的量的苏拉明或其衍生物。29.权利要求28的方法，其进一步包括共施用表面活性剂。30.权利要求28的方法，其进一步包括共施用精...

【专利技术属性】
技术研发人员：古斯塔沃F唐塞，
申请(专利权)人：东弗吉尼亚医学院，
类型：发明
国别省市：US[美国]