类风湿性关节炎的治疗制造技术

本发明专利技术涉及式（Ｉ）的４－（４－甲基哌嗪－１－基甲基）－Ｎ－［４－甲基－３－（４－吡啶－３－基）嘧啶－２－基氨基苯基］－苯甲酰胺或其可药用盐可用于治疗类风湿性关节炎，本发明专利技术还涉及式（Ｉ）化合物或其可药用盐与一种或多种缓解病情的类风湿性关节炎药（ＤＭＡＲＤ）的组合。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)苯基]-苯甲酰胺(下文称为“化合物I”)或其可药用盐在制备用于治疗炎性疾病、特别是类风湿性关节炎(RA)的药物组合物中的用途，涉及化合物I或其可药用盐在治疗RA中的用途，涉及通过向需要所述治疗的所述动物施用有效剂量的化合物I或其可药用盐以治疗患有或易患RA的包括哺乳动物、特别是人在内的温血动物的方法。本专利技术还涉及化合物I或其可药用盐与一种或多种缓解病情的类风湿性关节炎药(DMARD)的组合，用于治疗患有或易患RA的、包括哺乳动物、特别是人在内的温血动物。类风湿性关节炎(RA)是一种常见的可影响寿命的慢性消耗性疾病。RA的临床病程多变，但有一点是清楚的，即类风湿性关节炎的后果比我们以前所认为的要严重得多。RA的表象多样，但在多数情况下发病隐袭，首要症状是关节的疼痛、肿胀和僵硬。RA的特征表现是外周关节持续性炎症，但也可见各种关节外症状，如类风湿节结、脉管炎、肺纤维化、神经病学症状和费尔蒂综合征。RA可导致关节能动性丧失，并且可使得难以完成简单动作。如果持续的炎症已经导致继发的涉及肾脏的淀粉样变，那么估计预期寿命只有4至5年。就费用、致残丧失生活质量和丧失劳动能力而言，RA具有严重的社会影响。RA影响人口的约1％，女性/男性比例为3/1。仅在美国，就约有两百万人患有RA。该病可发生于任何年龄，但约80％被诊断为患有RA的人在35-50岁之间确诊，且其发病率随年龄递增。由于缺乏绝对确诊RA的检验方法，导致在数月后才能确诊RA。由于尚无治愈方法，RA的处理成为重要问题。RA的治疗方案包括缓解病情的抗风湿药(DMARD)。DMARD可改善炎症症状或减缓关节侵蚀的发展，但其常常仅部分有效且在长期治疗中耐受性差。所有的DMARD都具有明显的毒副作用，需要保健专业人员仔细比较与这些药物相关的危险和其有益作用。在治疗RA中所用的甲氨蝶呤剂量较小(每周一次，7-20mg)，但有时亦可引起严重的副作用，如肝纤维化或肺炎。尽管50至80％接受甲氨蝶呤治疗的患者的功能状态长期稳定，但尚无持久缓解的报道。此外，重度RA常采用具有毒性的剂量进行治疗，并且响应并不充分。在新近批准的治疗RA的药物中，被称做抗肿瘤坏死因子α的治疗(英夫单抗和依那西普(etanercept))已显示非常有效，但约30-40％的患者甚至对该治疗没有响应。环加氧酶(COX)-2抑制剂(塞来考昔)具有与经典的DMARD相似的功效，而且安全性相当，但其易引起危险患者中的心血管事件，并且其在有溃疡病史的患者和老年患者中必须慎用。现已令人惊讶地证明用化合物I或其可药用盐如盐I可以成功地治疗RA。化合物I是具有式I的4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)苯基]-苯甲酰胺。 4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)苯基]-苯甲酰胺的制备在EP-A-0564409中述及。化合物I的单甲磺酸加成盐(下文称为“盐I”)和其优选的晶型如β晶型，在1999年1月28日公开的PCT专利申请WO99/03854中述及。因此，本专利技术涉及化合物I或其可药用盐在制备用于治疗类风湿性关节炎，例如重度类风湿性关节炎、对DMARD耐受的类风湿性关节炎的药物组合物中的用途。化合物I的可药用盐是可药用的酸加成盐，所述酸例如无机酸，如盐酸、硫酸或磷酸，或适宜的有机羧酸或磺酸，例如脂肪族单-或二-羧酸，如三氟乙酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、羟基马来酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸或草酸，或氨基酸如精氨酸或赖氨酸，芳族羧酸如苯甲酸、2-苯氧基-苯甲酸、2-乙酰氧基-苯甲酸、水杨酸、4-氨基水杨酸，芳族-脂肪族羧酸如扁桃酸或内桂酸，杂芳族羧酸如烟酸或异烟酸，脂肪族磺酸如甲磺酸、乙磺酸或2-羟基乙磺酸，或芳族磺酸例如苯磺酸、对甲苯磺酸或萘-2-磺酸。在另一项实施方案中，本专利技术涉及化合物I的可药用酸加成盐、优选单甲磺酸盐、特别是所述盐的β晶型在制备用于治疗类风湿性关节炎、特别是重度类风湿性关节炎的药物组合物中的用途。但是，施用盐I时，其剂量以所施用的化合物I游离碱的剂量表示。例如对于100mg的剂量，施用相当于100mg化合物I游离碱的119.5mg的盐I。例如，400mg化合物I的剂量应理解为施用相当于400mg化合物I游离碱的478mg盐I。根据种属、年龄、个体情况、施用方式以及所治疗的临床情况，向体重约70kg的温血动物施用有效剂量，例如日剂量约100-1000mg、例如200-800mg、优选200-600mg、特别是400mg的化合物I。对于患有类风湿性关节炎的成年患者，可推荐起始剂量为每天400mg。对于经估计对每日400mg治疗响应不足的患者，可考虑安全地逐步增加剂量。只要患者从治疗中获益且不存在限定的毒性作用，就可对患者进行治疗。本专利技术还涉及向患有类风湿性关节炎、特别是重度类风湿性关节炎的人体对象施用化合物I或其可药用盐的方法，其包括施用药学有效量的化合物I或其可药用盐。本专利技术特别涉及其中施用日剂量100-1000mg、200-800mg、特别是400-600mg、优选400mg的化合物I例如盐I的所述方法。本专利技术还涉及向患有类风湿性关节炎、特别是重度类风湿性关节炎的人体对象施用化合物I或其可药用盐的方法，其包括向所述人体对象施用药学有效量的化合物I或其可药用盐，每日一次，施用时间超过三个月。本专利技术还涉及一种组合，其包含(a)化合物I或其可药用盐和(b)选自抗类风湿性关节炎药物的治疗剂，最优选其中组合伙伴以协同有效量存在的组合。令人惊讶的是已发现此处所定义的组合的协同作用，因为其抗类风湿作用高于单独使用任何一种类型的组合伙伴所取得的作用，即高于仅使用此处所定义的组合伙伴之一的单一治疗的作用。更令人惊讶的是发现联合施用盐I和另一种抗类风湿药物、特别是强的松，可导致令人惊讶的有益效果，即可使用较低剂量的组合的活性化合物。这符合待治疗患者的要求和需求。抗类风湿性关节炎药(DMARD)可以是但不局限于一种或多种以下药物(大部分市售可得)(1)埃他利特、阿洛铜钠、布西拉明、氯丁扎利、铜克所新、双醋瑞因、葡糖胺、丁酮保太松、罗扎利特、二甲双胍、金硫乙酸钙、甲氨蝶呤、来氟洛米、环孢菌素、柳氮磺吡啶、硫唑嘌呤、青霉胺、环磷酰胺、米诺环素，(2)非甾体抗炎药(NSAID)，如阿司匹林、布洛芬、双氯芬酸、替诺昔康、萘普生或环加氧酶-2抑制剂，例如塞来考昔、罗非考昔、伐地考昔，(3)抗炎类固醇药如21-乙酰氧基孕烯醇酮、阿氯米松、阿尔孕酮、安西缩松、丙酸倍氯米松、倍他米松、步地奈德、氯泼尼松、氯倍他索、氯倍他松、氯可托龙、氯泼尼醇、皮质酮、可的松、可的伐唑、去氟可特、丙缩羟强龙、去羟米松、地塞米松、双氟拉松、二氟米松、醋丁二氟龙、甘草次酸、氟噁米松、氟氯缩松、氟米松、氟尼缩松、醋酸氟轻松、氟轻松、氟可丁酯、氟氢缩松、氟米龙、醋酸氟培龙、醋酸氟甲叉龙、氟甲叉龙、氟氢可舒松、丙酸氟地松、氟甲酰龙、哈西奈德、卤倍他索丙酸酯、卤米松、醋酸卤泼尼松、氢可他酯、氢化可的松、氯替泼诺碳酸乙酯本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ的４－（４－甲基哌嗪－１－基甲基）－Ｎ－［４－甲基－３－（４－（吡啶－３－基）嘧啶－２－基氨基）苯基］－苯甲酰胺，　　　　＊＊＊　　（Ⅰ）　　　　或其可药用盐在制备用于治疗类风湿性关节炎的药物组合物中的用途。

【技术特征摘要】
GB 2002-1-28 0201882.81.式I的4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)苯基]-苯甲酰胺， 或其可药用盐在制备用于治疗类风湿性关节炎的药物组合物中的用途。2.根据权利要求1的用途，其中式I的4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)苯基]-苯甲酰胺是可药用酸加成盐的形式。3.根据权利要求2的用途，其中式I的4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)苯基]-苯甲酰胺是单甲磺酸盐的形式。4.根据上述任一项权利要求的用途，用于治疗重度类风湿性关节炎。5.根据上述任一项权利要求的用途，用于治疗对DMARD耐受的类风湿性关节炎。6.治疗患有类风湿性关节炎的人的方法，其包括向需要所述治疗的所述人施用一定剂量的式I的4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)苯基]-苯甲酰胺或其可药用盐。7.根据权利要求6的方法，其中的式I化合物是单甲磺酸盐的形式。8.根据权利要求7的方法，其中的式I化合物的单甲磺酸盐以相当于100至1000mg式I化合物游离碱的日剂量施用。9.根据权利要求8的方法，其中的日剂量相...

【专利技术属性】
技术研发人员：H约恩苏，
申请(专利权)人：海克斯学院有限公司，
类型：发明
国别省市：FI[芬兰]