用于增强阿片类镇痛剂的方法和组合物技术

本申请公开了用于治疗疼痛和减轻或逆转阿片类镇痛剂耐药性的组合物和方法。本发明专利技术组合物和方法使用阿片类镇痛剂和内皮素拮抗剂作为活性剂来治疗哺乳动物，包括人中的疼痛。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及使用阿片类镇痛剂和内皮素受体拮抗剂来治疗疼痛。更具体来说，本专利技术涉及通过施用治疗有效量的内皮素受体拮抗剂来增强阿片类镇痛剂例如吗啡在哺乳动物中的作用的方法。本专利技术组合物和方法能够降低提供所需求的镇痛作用而需要的阿片类镇痛剂的剂量，同时不会影响阿片类镇痛剂的致僵住症作用。本专利技术还涉及通过施用治疗有效量的内皮素受体拮抗剂来在进行阿片类镇痛剂治疗的个体中减轻或逆转对阿片类镇痛剂的耐药性的方法。本专利技术组合物和方法还减小了阿片类镇痛剂成瘾的发生率。
技术介绍
镇痛剂是通过作用于中枢以提高疼痛阈值，优选不妨碍意识或改变其它感觉功能来缓减疼痛的治疗剂。已经确立了镇痛药物缓和疼痛(即提高疼痛阈值)的机理。基于该领域的研究，导致开发出了具有多种不同药理作用的多种阿片类和阿片样镇痛剂。可使用的阿片类和阿片样镇痛剂是5类化学衍生物(即菲类、苯基庚基胺类、苯基哌啶类、吗啡喃类和苯并吗吩烷类)。这些阿片类和非阿片类药物的药理活性显著不同。某些是强激动剂(吗啡)，其它的是中等到弱激动剂(可待因)。相反，某些阿片类衍生物表现出混和激动剂-拮抗剂活性(纳布啡)，而其它的是阿片拮抗剂(纳洛酮)。吗啡是对中枢神经系统具有类似作用的所有阿片类和阿片样镇痛剂的原型。吗啡是通过化学方法得自阿片罂粟的生物碱。其它药物例如海洛因是是从吗啡或可待因加工的。这样的阿片类药物已经在医疗和非医疗上使用了几百年。到十九世纪早期，已经以适用于溶液的纯形式提取出了吗啡。随着皮下注射针头的采用，注射吗啡溶液变成了通常的给药方法。在阿片包含的20种生物碱当中，只有可待因和吗啡仍然在临床上广泛使用。阿片类药物是效力最强且临床上有用的产生中枢神经系统抑制作用的药物。这类药物主要用作镇痛剂，但是也具有多种其它有用的性质，例如，吗啡可用于缓减疼痛、在疼痛存在下诱导睡眠、抑制腹泻、镇咳、减轻呼吸困难和促进麻醉。然而，吗啡也抑制呼吸；提高胃肠道、胆道和泌尿道平滑肌的活动和紧张性，引起便秘、胆囊痉挛和尿潴留；在某些个体中引起恶心和呕吐；并且可引起皮肤瘙痒。此外，吗啡和相关化合物具有往往会限制其应用的其它性质。例如，当吗啡和相关化合物长时间给药时，会发展出对镇痛作用的耐受性，于是必须定期提高剂量来获得相同的疼痛缓减效果。最终会发展成耐药性和身体依赖性，它们与欣快一起导致具有易感性格的患者过量使用它们和成瘾。出于这些原因，吗啡及其衍生物必须只有在医师的指导下才能使用(即不大于处方的剂量使用，或更通常使用时间不能长于处方规定的时间)，并且当不同的镇痛剂能足够治疗疼痛时，应当不使用它们来治疗疼痛。虽然如此，吗啡仍然是治疗中等到严重疼痛的主要药物(Foley，1993)。阿片样药物被特别用于治疗缺乏标准治疗的病症，例如癌症疼痛、创伤、心肌梗塞、手术后疼痛和神经病性疼痛。然而，阿片样止痛剂具有严重的不利副作用，例如抑制呼吸、恶心、呕吐、头晕、镇静、精神浑浊、便秘、尿潴留和严重瘙痒。这些不利副作用限制了阿片样药物例如吗啡类药物作为止痛剂的应用。因此，有几家公司正在开发阿片样止痛剂，但是在神经科学方面的进展还没有达到足以提供显著突破的程度。典型地，这些公司正在使用专利技术来将阿片样药物例如吗啡配制成具有改善的临床效果的有商标的止痛剂。迄今为止，阿片样止痛剂领域的创新大多集中在提高阿片样止痛剂的方便性上。例如，在阿片样药物给药方面取得了重要进展，例如缓释制剂和经粘膜给药。本专利技术涉及这样的发现，即吗啡的某些药理作用可通过与内皮素受体拮抗剂—下文中称为“内皮素拮抗剂”联合给药来改变。U.S.专利申请US2002/0082285 A1公开了内皮素拮抗剂在治疗疼痛中的应用。专利技术概述本专利技术涉及内皮素拮抗剂与阿片类镇痛剂的联合给药。更具体来说，将阿片类镇痛剂与内皮素拮抗剂联合给药增强了阿片类的镇痛作用，并由此降低了提供所需求的疼痛缓减作用而需要的镇痛剂的剂量，同时不会影响镇痛剂的致僵住症作用。通过降低提供所需作用而需要的阿片类镇痛剂的量，与阿片类镇痛剂治疗有关的各种不利副作用的严重程度也减轻了。因此，本专利技术的一个方面是提供用于治疗疼痛的组合物，其中包含阿片类镇痛剂例如吗啡和内皮素拮抗剂。这样的组合物给患者提供了安全因素，因为内皮素显著调节自主神经系统(A.Gulati等人，(1997)；A.Kumar等人，(1997))，并且吗啡的大部分戒断反应也是经由自主神经系统介导的。因此，预计内皮素能调节吗啡和其它阿片类镇痛剂的各种药理作用。本专利技术还涉及通过给个体施用内皮素拮抗剂来在进行阿片类镇痛剂治疗的个体中减轻或逆转对阿片类镇痛剂的耐药性的方法。在不施用给药剂量的内皮素拮抗剂的情况下，随着时间的延长，必须增加阿片类镇痛剂的剂量来达到相同的疼痛缓减效果。施用内皮素拮抗剂使得阿片类镇痛剂能够以恒定或减少的剂量给药来实现所需要的疼痛治疗。因此，提供所需求的疼痛缓减作用而需要的阿片类镇痛剂的恒定或减少的量就减轻了与阿片类镇痛剂治疗有关的各种不利副作用的严重性，并减小了出现阿片类镇痛剂依赖性的可能性。本专利技术还提供了用以改善的疼痛治疗的方法。特别是，本专利技术涉及使用阿片类镇痛剂和内皮素拮抗剂来预防和/或治疗疼痛的方法。更具体来说，本专利技术涉及含有吗啡和内皮素拮抗剂的组合物，以及同时或顺序施用的阿片类镇痛剂和内皮素拮抗剂在治疗疼痛和减轻或逆转阿片类镇痛剂耐药性与依赖性的方法中的应用。因此，本专利技术的一个重要方面是提供用于预防或治疗疼痛，同时降低与阿片类镇痛剂治疗有关的不利副作用的发生或严重程度的方法和组合物。本专利技术的另一个方面是减轻与目前用于治疗疼痛的阿片类镇痛剂有关的依赖性和成瘾性问题。本专利技术还有一个方面是提供通过给个体施用治疗有效量的内皮素拮抗剂来在进行阿片类镇痛剂治疗的个体中减轻或逆转阿片类镇痛剂耐药性的方法。本专利技术的另一个方面是提供用于人类药用的生产的物品，所述物品包括(a)包装插入物，(b)容器，和(c1)包含阿片类镇痛剂和内皮素拮抗剂的包装的组合物或(c2)包含阿片类镇痛剂的包装的组合物与包含内皮素拮抗剂的包装的组合物。通过阅读下述本专利技术优选实施方案的详细说明，本专利技术的这些和其它方面将变得显而易见。附图的简要说明附图说明图1表示的是用载体、内皮素拮抗剂、吗啡、和内皮素拮抗剂加吗啡治疗的大鼠组的实例。图2包括有关如下内容的图对于4组治疗的大鼠，BQ123预治疗对吗啡引起的镇痛效果的影响；图3-5包括有关如下内容的图对于4组治疗的小鼠，BQ123预治疗对吗啡引起的镇痛效果的影响(分别是2、4和8mg/kg)；和图6-8包括显示如下内容的图用内皮素拮抗剂BQ123或BMS182874治疗后，小鼠中的吗啡耐药性减轻了。优选实施方案的详细描述本专利技术涉及同时或顺序施用阿片类镇痛剂与内皮素拮抗剂来预防和/或治疗疼痛。特别是，给大鼠和小鼠施用吗啡和内皮素拮抗剂表明，内皮素拮抗剂增强了吗啡的镇痛作用，并因此可降低吗啡的剂量，同时提供与仅施用较高剂量的吗啡所达到的效果相同的镇痛效果。这种活性剂的联合给药不影响吗啡的致僵住症特性。降低吗啡剂量还减轻了与施用吗啡有关的不利副作用，并且可以显著降低易感个体中吗啡的成瘾可能性。本专利技术还涉及给进行阿片类镇痛剂治疗的个体施用内皮素拮抗剂来减轻或逆转个体中的阿片类镇痛剂耐药性。施用内本文档来自技高网...

【技术保护点】
治疗或预防疼痛的方法，包括给有此需要的哺乳动物施用治疗有效量的（ａ）阿片类镇痛剂和（ｂ）治疗有效量的内皮素拮抗剂。

【技术特征摘要】
US 2001-11-27 60/333,5991.治疗或预防疼痛的方法，包括给有此需要的哺乳动物施用治疗有效量的(a)阿片类镇痛剂和(b)治疗有效量的内皮素拮抗剂。2.权利要求1的方法，其中所述阿片类镇痛剂与内皮素拮抗剂是同时给药的。3.权利要求2的方法，其中所述阿片类镇痛剂与内皮素拮抗剂是从单一组合物中给药。4.权利要求2的方法，其中所述阿片类镇痛剂与内皮素拮抗剂是从分隔的组合物中给药。5.权利要求1的方法，其中所述阿片类镇痛剂与内皮素拮抗剂是顺序给药。6.权利要求5的方法，其中所述阿片类镇痛剂是在内皮素拮抗剂之前给药。7.权利要求5的方法，其中所述内皮素拮抗剂是在阿片类镇痛剂之前给药。8.权利要求1的方法，其中所述阿片类镇痛剂选自阿片生物碱、半合成阿片类镇痛剂及其混合物。9.权利要求1的方法，其中所述阿片类镇痛剂选自阿片、吗啡、硫酸吗啡、可待因、磷酸可待因、硫酸可待因、二醋吗啡、盐酸吗啡、酒石酸吗啡、盐酸二醋吗啡、氢溴酸右美沙芬、氢可酮酒石酸氢盐、氢吗啡酮、盐酸氢吗啡酮、酒石酸左啡诺、盐酸羟吗啡酮、盐酸羟考酮、芬太尼、哌替啶、methodone、丙氧芬及其混合物。10.权利要求1的方法，其中所述阿片类镇痛剂包含吗啡或其盐。11.权利要求1的方法，其中所述内皮素拮抗剂包括内皮素-A拮抗剂。12.权利要求11的方法，其中所述内皮素-A拮抗剂包含特异性内皮素-A拮抗剂。13.权利要求11的方法，其中所述内皮素-A拮抗剂包含非特异性内皮素-A拮抗剂。14.权利要求1的方法，其中所述内皮素拮抗剂选自附录A的化合物1-35。15.权利要求1的方法，其中所述内皮素拮抗剂选自附录B的化合物46-67。16.权利要求1的方法，其中所述内皮素拮抗剂选自附录C的化合物36-45。17.权利要求1的方法，其中所述内皮素拮抗剂选自附录D的化合物68-109。18.权利要求1的方法，其中所述内皮素拮抗剂选自阿曲生坦、替唑生坦、波生坦、达卢生坦、西他生坦、恩拉生坦、BMS-207940、BMS-193884、BMS-182874、J-104132、VML 588/Ro 61-1790、...

【专利技术属性】
技术研发人员：A古拉蒂，
申请(专利权)人：伊利诺伊大学评议会，
类型：发明
国别省市：US[美国]