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【技术实现步骤摘要】
本专利技术通常涉及与gprc5d结合的抗体,其包括例如用于活化t细胞的双特异性抗原结合分子。此外,本专利技术涉及编码此类抗体的多核苷酸,以及包含此类多核苷酸的载体和宿主细胞。本专利技术进一步涉及用于生产所述抗体的方法,以及涉及将其用于治疗疾病的方法。
技术介绍
1、多发性骨髓瘤(mm)是最常见的血液学恶性肿瘤之一,在欧盟和美国每年有约75,000名新患者,其医疗需求仍未得到满足。多发性骨髓瘤的特征在于终末分化的浆细胞分泌非功能性单克隆免疫球蛋白。短期内,诸如来那度胺(lenalidomide)、泊马度胺(pomalidomide)等免疫调节药物,以及诸如卡非佐米(carfilzomib)或硼替佐米(bortezomib)等蛋白酶体抑制剂可能仍是多发性骨髓瘤第一线治疗的支柱(moreau,p.和s.v.rajkumar,multiple myeloma-translation of trial results intoreality.lancet,2016.388(10040):p.111-3)。然而,这些药物并不能特异性地靶向病变的肿瘤细胞,例如病变的浆细胞(pc)。已经朝着选择性地消耗多发性骨髓瘤的浆细胞的方向努力。缺乏特异性标记浆细胞的表面蛋白,已经阻碍了多发性骨髓瘤的抗体或细胞疗法的开发。到目前为止,仅极少数成功的生物制剂案例,其包括达雷木单抗(daratumumab)(抗cd38)和埃罗妥珠单抗(elotuzumab)(抗cd319),但需要注意的是,这两种分子并非仅由浆细胞表达。因此,利用rna测序从多发性骨髓瘤的浆细
2、gprc5d是一种孤儿受体,没有已知的配体,并且一般而言,在男性中、特别是在癌症中的生物学特性未知。gprc5d编码基因,其图谱定位在染色体12p13.3上,该编码基因含有3个外显子并且横跨约9.6kb(brauner-osborne,h.等人,cloning andcharacterization of a human orphan family c g-protein coupled receptorgprc5d.biochim biophys acta,2001.1518(3):p.237-48)。大的第一外显子编码七个跨膜结构域(seven-transmembrane domain)。已经显示,gprc5d参与动物毛囊中角蛋白的形成(gao,y.等人,comparative transcriptome analysis of fetal skin reveals keygenes related to hair follicle morphogenesis in cashmere goats.plos one,2016.11(3):p.e0151118;和inoue,s.,t.nambu和t.shimomura,the raig family member,gprc5d,is associated with hard-keratinized structures.j invest dermatol,2004.122(3):p.565-73)。
3、wo 2018/017786 a2公开了gprc5d特异性抗体或抗原结合片段。
4、鉴于所有的标准护理治疗都无法治愈多发性骨髓瘤患者,显然需要开发有效并且特异性的新疗法。该方法之一包括结合gprc5d的抗体、特别是结合靶细胞上的gprc5d和活化t细胞抗原(诸如t细胞上的cd3)的双特异性抗体。当此类抗体与其两者靶标同时结合时,将形成t细胞突触,导致(细胞毒性)t细胞的活化和随后靶细胞的裂解。
5、本专利技术提供新型抗体,其包括特异性结合人gprc5d的双特异性抗体。特别是,根据本专利技术的靶向gprc5d的t细胞双特异性抗体具有治疗多发性骨髓瘤的效力。
技术实现思路
1、本案专利技术人开发了结合新型gprc5d抗体的与gprc5d和活化t细胞抗原结合的双特异性抗原结合分子。
2、本专利技术的第一方面提供一种双特异性抗原结合分子,其包含:
3、(a)与第一抗原结合的第一抗原结合部分(first antigen binding moiety),其中该第一抗原为gprc5d,并且该第一抗原结合部分包含(i)重链可变区(vh),其包含seq idno:83的重链互补决定区(hcdr)1、seq id no:84的hcdr 2和seq id no:86的hcdr 3;和轻链可变区(vl),其包含seq id no:87的轻链互补决定区(lcdr)1、seq id no:88的lcdr 2和seq id no:89的lcdr 3;(ii)重链可变区(vh),其包含seq id no:83的重链互补决定区(hcdr)1、seq id no:85的hcdr 2和seq id no:86的hcdr 3;和轻链可变区(vl),其包含seqid no:87的轻链互补决定区(lcdr)1、seq id no:88的lcdr 2和seq id no:89的lcdr 3;(iii)重链可变区(vh),其包含seq id no:90的重链互补决定区(hcdr)1、seq id no:91的hcdr 2和seq id no:93的hcdr 3;和轻链可变区(vl),其包含seq id no:94的轻链互补决定区(lcdr)1、seq id no:95的lcdr 2和seq id no:97的lcdr 3;(iv)重链可变区(vh),其包含seq id no:90的重链互补决定区(hcdr)1、seq id no:91的hcdr 2和seq id no:93的hcdr 3;和轻链可变区(vl),其包含seq id no:94的轻链互补决定区(lcdr)1、seq id no:96的lcdr 2和seq id no:97的lcdr 3;或(v)重链可变区(vh),其包含seq id no:90的重链互补决定区(hcdr)1、seq id no:92的hcdr 2和seq id no:93的本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种双特异性抗原结合分子,其包含:
2.根据权利要求1所述的双特异性抗原结合分子,
3.根据权利要求1或2所述的双特异性抗原结合分子,其中所述第二抗原结合部分的所述VH包含
4.根据权利要求1至3中任一项所述的双特异性抗原结合分子,其中所述第一抗原结合部分和/或所述第二抗原结合部分为Fab分子。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的双特异性抗原结合分子,其中所述第二抗原结合部分为Fab分子,其中Fab轻链和Fab重链的可变结构域VL和VH或恒定结构域CL和CH1、特别是所述可变结构域VL和VH经彼此替换。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的双特异性抗原结合分子,其中所述第一抗原结合部分为Fab分子,其中在所述恒定结构域中,位置124处的氨基酸被赖氨酸(K)、精氨酸(R)或组氨酸(H)(根据Kabat编号)独立地取代,并且位置123处的氨基酸被赖氨酸(K)、精氨酸(R)或组氨酸(H)(根据Kabat编号)独立地取代,并且在所述恒定结构域CH1中,位置147处的氨基酸被谷氨酸(E)或天冬氨酸(D)(根据Kabat EU
7.根据权利要求1至6中任一项所述的双特异性抗原结合分子,其中所述第一抗原结合部分和所述第二抗原结合部分彼此融合,任选地经由肽接头彼此融合。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的双特异性抗原结合分子,其中所述第一抗原结合部分和所述第二抗原结合部分各自为Fab分子,并且其中(i)所述第二抗原结合部分在Fab重链的C末端与所述第一抗原结合部分的Fab重链的N末端融合,或(ii)所述第一抗原结合部分在Fab重链的C末端与所述第二抗原结合部分的Fab重链的N末端融合。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的双特异性抗原结合分子,其包含第三抗原结合部分。
10.根据权利要求9所述的双特异性抗原结合分子,其中所述第三抗原部分与所述第一抗原结合部分相同。
...【技术特征摘要】
1.一种双特异性抗原结合分子,其包含:
2.根据权利要求1所述的双特异性抗原结合分子,
3.根据权利要求1或2所述的双特异性抗原结合分子,其中所述第二抗原结合部分的所述vh包含
4.根据权利要求1至3中任一项所述的双特异性抗原结合分子,其中所述第一抗原结合部分和/或所述第二抗原结合部分为fab分子。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的双特异性抗原结合分子,其中所述第二抗原结合部分为fab分子,其中fab轻链和fab重链的可变结构域vl和vh或恒定结构域cl和ch1、特别是所述可变结构域vl和vh经彼此替换。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的双特异性抗原结合分子,其中所述第一抗原结合部分为fab分子,其中在所述恒定结构域中,位置124处的氨基酸被赖氨酸(k)、精氨酸(r)或组氨酸(h)(根据kabat编号)独立地取代,并且位置123处的氨基酸被赖氨酸(k)、精氨酸(r)或组氨酸(h)(根据kabat编号)独立地取代,并且在所述恒定...
【专利技术属性】
技术研发人员:A·布约采克,T·克里斯托弗,T·福蒂,G·费蒂格,H·C·海格尔,C·克莱因,T·克拉夫特,S·洛伦兹,M·L·马约克斯,A·施耐德,
申请(专利权)人:豪夫迈·罗氏有限公司,
类型:发明
国别省市:
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